Czerniak błony naczyniowej oka jest bardzo agresywnym typem czerniaka, który atakuje oko. Jest to rzadkie schorzenie, dotykające około 2500 osób w Stanach Zjednoczonych każdego roku. Jednak prawie połowa pacjentów z czerniakiem błony naczyniowej rozwija chorobę przerzutową, która migruje do innych części ciała, głównie wątroby. Rokowanie dla pacjentów z przerzutowym czerniakiem błony naczyniowej oka jest bardzo złe, a mediana przeżycia wynosi zaledwie 17-20 miesięcy. Naukowcy z Moffitt Cancer Center's Donald A. Adam Melanoma i Skin Cancer Center of Excellence pracują nad zmianą tej sytuacji. Zidentyfikowali nową kombinację leków, która jest skuteczna przeciwko przerzutowym komórkom czerniaka błony naczyniowej oka w badaniach przedklinicznych. Ich wyniki zostały opublikowane w Clinical Cancer Research.

Ścieżka sygnalizacji białek MAPK jest powszechnie deregulowana w czerniaku skóry i czerniaku błony naczyniowej oka. Leki, których celem jest białko zwane MEK, które jest zaangażowane w szlak sygnałowy MAPK, znacząco poprawiły wyniki pacjentów z czerniakiem skóry. Jednak niedawna faza 3 badania klinicznego w czerniaku błony naczyniowej oka ujawniła, że pacjenci leczeni inhibitorem MEK plus chemioterapia nie mieli poprawy w przetrwaniu w porównaniu z pacjentami leczonymi samą chemioterapią.

Wielu pacjentów z czerniakiem błony naczyniowej szybko rozwija odporność na inhibitory MEK. Naukowcy Moffitt, we współpracy z naukowcami z Centrum Chorób Nowotworowych UF Health Cancer Center i Kompleksowego Centrum Raka Sylvestera, chcieli ustalić, jak rozwija się ta oporność i zidentyfikować dodatkowe leki, które mogą być stosowane w połączeniu z inhibitorami MEK w celu zniszczenia komórek czerniaka błony naczyniowej oka.

Zespół badawczy przeprowadził eksperymenty laboratoryjne z liniami komórkowymi czerniaka błony naczyniowej i odkrył, że inhibitory MEK blokują ich wzrost; jednakże hamowanie to trwało krótko i ostatecznie linie komórkowe rozwinęły odporność i nadal rosły. Badacze wykorzystali analizę proteomiki do określenia, które ścieżki sygnalizacyjne zostały aktywowane podczas oporności inhibitorów MEK.

"Zidentyfikowaliśmy szereg domniemanych dróg ewakuacyjnych, które zostały podniesione po zahamowaniu MEK, w tym ścieżkę PI3K/AKT, sygnalizację ROR1/2 i IGF-1R", wyjaśnił dr Keiran Smalley, dyrektor Moffitt's Donald A. Adam Melanoma i Skin Cancer Center of Excellence. Odkryli również, że sygnalizacja poprzez białko YAP przyczyniła się do zwiększenia odporności inhibitorów MEK.

Ponieważ nie ma znanych leków, które są w stanie skierować zarówno sygnalizację AKT i YAP, naukowcy przeprowadzili badanie przesiewowe 289 związków chemicznych w celu zidentyfikowania tych, które mogłyby ograniczyć ucieczkę przed inhibicją MEK. Typ leku z największym wpływem na cztery różne linie komórkowe czerniaka błony naczynowej były inhibitory deacetylazy histonu (HDAC). HDAC regulują poziom ekspresji wielu genów zaangażowanych w rozwój nowotworów, a kilka inhibitorów HDAC jest obecnie zatwierdzonych do leczenia różnych rodzajów nowotworów. Naukowcy odkryli, że spośród badanych inhibitorów HDAC, panobinostat był najskuteczniejszym sposobem blokowania rozwoju oporności poprzez YAP i AKT oraz wzmacniania efektów działania inhibitorów MEK w liniach komórkowych czerniaka błony naczyniowej oka. Dodatkowo, leczenie skojarzone z panobinostatem i inhibitorem MEK trametinibem było bardziej skuteczne w zmniejszaniu wzrostu guza czerniaka błony naczyniowej u myszy niż każdy z tych czynników.

Mają nadzieję, że wyniki badań przedklinicznych doprowadzą do rozpoczęcia badań klinicznych u pacjentów z czerniakiem błony naczyniowej oka. "Nasze odkrycie, że klinicznie zatwierdzony inhibitor pan-HDAC był skuteczny w równoczesnym ograniczaniu sygnalizacji YAP i AKT w komórkach czerniaka błony naczyniowej oka sugeruje, że może to być dobrym kandydatem do przyszłego rozwoju klinicznego", wyjaśnił Smalley.

Badanie było wspierane przez fundusze z Bankhead-Coley Program stanu Floryda.

Źródło: sciencedaily.com