WskazaniaProdukt leczniczy wskazany jest w profilaktyce wtórnej powikłań zakrzepowych w przebiegu miażdżycy u osób dorosłych, którzy przyjmują zarówno klopidogrel, jak i ASA. Lek jest złożonym produktem leczniczym, zawierającym stałe dawki dwóch substancji czynnych, przeznaczonym do kontynuacji dotychczasowego leczenia: ostrego zespołu wieńcowego bez uniesienia odcinka ST (niestabilna dławica piersiowa lub zawał mięśnia sercowego bez załamka Q), w tym pacjentów, którym wszczepia się stent w czasie zabiegu przezskórnej angioplastyki wieńcowej; ostrego zawału mięśnia sercowego z uniesieniem odcinka ST u pacjentów leczonych zachowawczo, kwalifikujących się do leczenia trombolitycznego.DawkowanieDorośli i osoby w podeszłym wieku. Produkt leczniczy należy podawać w pojedynczej dawce dobowej 75 mg/75 mg. Lek, produkt złożony o ustalonej dawce, stosuje się po rozpoczęciu leczenia przy użyciu podawanego oddzielnie klopidogrelu i ASA i zastępuje poszczególne produkty klopidogrelu i ASA. U pacjentów z ostrym zespołem wieńcowym bez uniesienia odcinka ST (niestabilna dławica piersiowa lub zawał mięśnia sercowego bez załamka Q): nie określono jednoznacznie optymalnego czasu trwania leczenia. Dane pochodzące z badań klinicznych potwierdzają zasadność stosowania przez okres do 12 m-cy, a najkorzystniejsze działanie obserwowano po 3 m-cach. W przypadku zaprzestania stosowania produktu leczniczego, podawanie jednego z produktów leczniczych o działaniu przeciwpłytkowym może być korzystne dla pacjentów. U pacjentów z ostrym zawałem mięśnia sercowego z uniesieniem odcinka ST: leczenie należy rozpocząć jak najszybciej po wystąpieniu objawów i kontynuować przez co najmniej 4 tyg. Nie badano korzyści z jednoczesnego stosowania klopidogrelu i ASA w okresie powyżej 4 tyg. w tej populacji pacjentów. W przypadku zaprzestania stosowania produktu leczniczego, podawanie jednego z produktów leczniczych o działaniu przeciwpłytkowym może być korzystne dla pacjentów. W przypadku pominięcia dawki leku: jeżeli czas od planowanego podania stałej dawki jest krótszy niż 12 h: należy niezwłocznie przyjąć pominiętą dawkę, a kolejną dawkę o wyznaczonej porze zgodnie z dotychczasowym dawkowaniem; jeżeli jest dłuższy niż 12 h: należy przyjąć kolejną dawkę o wyznaczonej porze zgodnie z dotychczasowym dawkowaniem i nie należy stosować dawki podwójnej. Dzieci i młodzież. Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania i skuteczności produktu leczniczego u dzieci i młodzieży poniżej 18 lat. Produkt leczniczy nie jest zalecany do stosowania w tej populacji. Zaburzenia czynności nerek. Produktu leczniczego nie wolno stosować u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek. Doświadczenie dotyczące stosowania u pacjentów z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek jest ograniczone. Z tego względu należy zachować ostrożność stosując produkt leczniczy w tej populacji pacjentów. Zaburzenia czynności wątroby. Produktu leczniczego nie wolno stosować u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby. Doświadczenie dotyczące stosowania u pacjentów z umiarkowanie nasilonymi chorobami wątroby, którzy mogą mieć skłonności do krwawień jest ograniczone. Z tego względu należy zachować ostrożność stosując produkt leczniczy w tej populacji pacjentów.UwagiProdukt można przyjmować z posiłkiem lub bez.PrzeciwwskazaniaZe względu na zawartość w produkcie leczniczym dwóch substancji czynnych, przeciwwskazany jest w następujących przypadkach: nadwrażliwość na substancje czynne, lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną; ciężkie zaburzenia czynności wątroby; czynne patologiczne krwawienie, takie jak wrzód trawienny lub krwotok wewnątrzczaszkowy. Z uwagi na zawartość ASA, produkt leczniczy przeciwwskazany jest w również następujących przypadkach: nadwrażliwość na NLPZ oraz współwystępowanie astmy oskrzelowej, zapalenia błony śluzowej nosa i polipów nosa. U pacjentów z występującą wcześniej mastocytozą, u których stosowanie ASA może wywoływać ciężkie reakcje nadwrażliwości (w tym wstrząs krążeniowy z uderzeniami gorąca, niedociśnieniem, tachykardią i wymiotami). Ciężkie zaburzenia czynności nerek (ClCr <30 ml/min). III trymestr ciąży.Ostrzeżenia specjalne / Środki ostrożnościPodczas stosowania klopidogrelu istniej ryzyko wystąpienia krwawień oraz hematologicznych działań niepożądanych. Dlatego, jeśli w trakcie leczenia wystąpią objawy kliniczne sugerujące krwawienie, należy niezwłocznie wykonać badania morfologii krwi i/lub inne właściwe badania. Ponieważ lek zawiera dwie substancje czynne o działaniu przeciwpłytkowym, należy zachować ostrożność stosując produkt leczniczy u pacjentów narażonych na zwiększone ryzyko krwawienia w wyniku urazu, zabiegu chirurgicznego, lub innych stanów patologicznych oraz u pacjentów leczonych przy użyciu innych NLPZ, w tym inhibitorów COX-2, heparyny, inhibitorów glikoprotein IIb/IIIa, selektywnych inhibitorów wychwytu zwrotnego serotoniny (SSRI), leków trombolitycznych lub innych produktów leczniczych związanych z ryzykiem krwawienia, takich jak: pentoksyfilina. Pacjentów należy dokładnie obserwować pod kątem wystąpienia jakichkolwiek objawów krwawienia, włącznie z krwawieniem utajonym, zwłaszcza podczas 1-szych tyg. leczenia i/lub po inwazyjnych zabiegach kardiologicznych lub po zabiegu chirurgicznym. Jednoczesne stosowanie produktu i doustnych leków przeciwzakrzepowych nie jest zalecane, ponieważ może to zwiększać intensywność krwawień. Pacjenci powinni informować lekarzy i lekarzy stomatologów o przyjmowaniu produktu leczniczego przed zaplanowaniem jakiegokolwiek zabiegu chirurgicznego i przed zastosowaniem każdego nowego produktu leczniczego. Jeśli pacjent ma być poddany planowemu zabiegowi chirurgicznemu, należy rozważyć potrzebę stosowania dwóch substancji czynnych o działaniu przeciwpłytkowym i ocenić możliwość użycia produktu leczniczego zawierającego tylko jedną substancję czynną. W przypadku konieczności czasowego przerwania leczenia przeciwpłytkowego, należy zaprzestać stosowania produktu leczniczego 7 dni przed zabiegiem chirurgicznym. Lek wydłuża czas krwawienia i powinien być stosowany ostrożnie u pacjentów ze zmianami chorobowymi usposabiającymi do krwawień (zwłaszcza żołądkowo-jelitowych i wewnątrzgałkowych). Pacjentów należy poinformować, że hamowanie krwawienia może trwać dłużej, niż zazwyczaj, jeśli przyjmują produkt leczniczy, i że należy informować lekarza o każdym nietypowym krwawieniu (miejsce lub czas trwania krwawienia). Bardzo rzadko po podaniu klopidogrelu opisywano przypadki zakrzepowej plamicy małopłytkowej (TTP), niekiedy po krótkim okresie stosowania. Choroba charakteryzuje się występowaniem małopłytkowości i mikroangiopatycznej niedokrwistości hemolitycznej, której towarzyszyć mogą zmiany neurologiczne, zaburzenia czynności nerek, lub też gorączka. TTP jest schorzeniem, mogącym potencjalnie prowadzić do zgonu i wymaga pilnego leczenia, w tym plazmaferezy. Zgłaszano przypadki nabytej hemofilii po leczeniu klopidogrelem. W przypadku potwierdzenia izolowanego przedłużenia czasu częściowej tromboplastyny po aktywacji (ang. APTT) z krwawieniem lub bez krwawienia należy wziąć pod uwagę możliwość wystąpienia hemofilii nabytej. Pacjenci z potwierdzonym rozpoznaniem hemofilii nabytej powinni być poddani specjalistycznej opiece lekarskiej, a leczenie klopidogrelem należy przerwać. Jednoczesne stosowanie ASA i klopidogrelu zwiększało częstość występowania dużych krwawień u pacjentów, którzy przebyli niedawno epizod przemijającego niedokrwienia mózgu lub udar i byli obarczeni wysokim ryzykiem nawrotu epizodu niedokrwienia. Z tego względu należy zachować ostrożność stosując razem obie substancje czynne poza sytuacjami, w których potwierdzono korzyści kliniczne płynące z ich skojarzenia. Farmakogenetyka: u pacjentów ze słabym metabolizmem przez CYP2C19 klopidogrel podawany w zalecanych dawkach tworzy mniej czynnego metabolitu klopidogrelu i wywiera słabsze działanie na czynność płytek. Dostępne są testy określające genotyp CYP2C19 pacjenta. Ponieważ klopidogrel metabolizowany jest do czynnego metabolitu przy współudziale CYP2C19, jednoczesne stosowanie leków hamujących aktywność tego enzymu może zmniejszać stężenie czynnego metabolitu klopidogrelu. Znaczenie kliniczne tej interakcji nie jest potwierdzone. Nie zaleca się jednoczesnego stosowania silnych i umiarkowanych inhibitorów CYP2C19. Należy zachować ostrożność u pacjentów leczonych jednocześnie klopidogrelem i produktami leczniczymi będącymi substratami CYP2C8. Należy zebrać wywiad w kierunku występowania nadwrażliwości na inne tienopirydyny (takie jak klopidogrel, tyklopidyna, prasugrel), gdyż zgłaszano występowanie alergicznych reakcji krzyżowych wśród tienopirydyn. Tienopirydyny mogą powodować łagodne do ciężkich reakcje alergiczne takie jak wysypka, obrzęk naczynioruchowy lub hematologiczne reakcje krzyżowe takie jak trombocytopenia lub neutropenia. Pacjenci, u których w przeszłości wystąpiła reakcja alergiczna i/lub reakcja hematologiczna na jedną z tienopirydyn mogą mieć podwyższone ryzyko wystąpienia takich samych lub innych reakcji na pozostałe tienopirydyny. Zaleca się monitorowanie objawów przedmiotowych nadwrażliwości u pacjentów ze stwierdzoną alergią na tienopirydyny. Środki ostrożności wymagane w związku z ASA. Pacjenci, u których rozpoznano astmę lub schorzenia alergiczne obarczeni są zwiększonym ryzykiem reakcji nadwrażliwości. Pacjenci z dną, ponieważ małe dawki ASA zwiększają stężenia kwasu moczowego. U dzieci poniżej 18 lat istnieje prawdopodobny związek między ASA i zespołem Reye’a. Zespół Reye’a jest bardzo rzadką chorobą, która może prowadzić do zgonu. U pacjentów z niedoborem dehydrogenazy glukozo-6-fosforanowej (ang. G6PD), ze względu na ryzyko hemolizy, ten produkt leczniczy powinien być podawany pod ścisłą kontrolą lekarza. Alkohol spożywany podczas przyjmowania ASA może zwiększać ryzyko uszkodzenia błony śluzowej przewodu pokarmowego. Należy poinformować pacjentów o ryzyku uszkodzenia przewodu pokarmowego i możliwości wystąpienia krwawienia podczas przyjmowania klopidogrelu z ASA i alkoholu szczególnie, gdy pacjent spożywa alkohol często lub w dużych ilościach. Należy zachować ostrożność stosując produkt leczniczy u pacjentów, u których w wywiadzie stwierdzano owrzodzenie przewodu pokarmowego, krwawienie do żołądka lub dwunastnicy, bądź objawy dotyczące górnego odcinka przewodu pokarmowego o niewielkim nasileniu, ponieważ mogą być one związane z owrzodzeniem żołądka, potencjalnie zagrażającym krwawieniem. Występować mogą działania niepożądane dotyczące przewodu pokarmowego, jak ból żołądka, zgaga, nudności, wymioty, oraz krwawienie w obrębie przewodu pokarmowego. Objawy dotyczące przewodu pokarmowego o niewielkim nasileniu, takie jak niestrawność, występują często i mogą pojawić się w dowolnym okresie leczenia. Lekarze powinni być wyczuleni na pojawienie się objawów owrzodzeń i krwawień w obrębie przewodu pokarmowego, nawet, jeżeli wcześniej nie występowały objawy dotyczące przewodu pokarmowego. Należy poinformować pacjentów o objawach podmiotowych i przedmiotowych działań niepożądanych dotyczących przewodu pokarmowego oraz postępowaniu, jakie należy wdrożyć w razie ich wystąpienia. U pacjentów przyjmujących jednocześnie nikorandil i NLPZ, w tym ASA i LAS, istnieje zwiększone ryzyko ciężkich komplikacji, takich jak owrzodzenia przewodu pokarmowego, perforacja i krwotok. Produkt leczniczy zawiera laktozę. Pacjenci z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, niedoborem laktazy (typu Lapp) oraz zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy nie powinni stosować produktu leczniczego. Produkt leczniczy zawiera olej rycynowy uwodorniony, który może powodować niestrawność i biegunkę. Lek nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.InterakcjeRyzyko krwawienia zwiększa się z powodu potencjalnego efektu addycyjnego. Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania produktów leczniczych związanych z ryzykiem krwawienia. Nie zaleca się jednoczesnego stosowania produktu leczniczego i doustnych leków przeciwzakrzepowych, ponieważ może to zwiększać intensywność krwawień. Chociaż podawanie klopidogrelu w dawce 75 mg/dobę nie wpłynęło na farmakokinetykę S-warfaryny ani na wartość Międzynarodowego Znormalizowanego Wskaźnika Protrombinowego (ang. INR) u pacjentów leczonych długookresowo warfaryną, jednoczesne podawania klopidogrelu i warfaryny zwiększa ryzyko krwawienia z uwagi na niezależny wpływ na hemostazę. Należy zachować ostrożność stosując produkt leczniczego u pacjentów, którzy otrzymują jednocześnie inhibitory glikoprotein IIb/IIIa. W badaniu klinicznym przeprowadzonym u zdrowych ochotników, stosowanie klopidogrelu nie wymagało modyfikacji dawki heparyny ani nie zmieniało wpływu heparyny na krzepnięcie. Jednoczesne podawanie heparyny nie miało wpływu na hamowanie agregacji płytek wywołane przez klopidogrel. Możliwe jest istnienie interakcji farmakodynamicznej między produktem leczniczym i heparyną, prowadzącej do zwiększenia ryzyka krwawienia. Dlatego jednoczesne ich stosowanie wymaga zachowania ostrożności. Bezpieczeństwo jednoczesnego podawania klopidogrelu, leków trombolitycznych swoistych lub nieswoistych dla fibryny oraz heparyn oceniano u pacjentów z ostrym zawałem mięśnia sercowego. Częstość występowania klinicznie znaczącego krwawienia była podobna do obserwowanej podczas jednoczesnego podawania leków trombolitycznych i heparyny z ASA. Ponieważ nie określono jednoznacznie bezpieczeństwa jednoczesnego stosowania produktu leczniczego z innymi lekami trombolitycznymi, należy zachować ostrożność w takich przypadkach. W badaniu klinicznym z udziałem zdrowych ochotników, jednoczesne podawanie klopidogrelu i naproksenu zwiększało utajoną utratę krwi z przewodu pokarmowego. Z tego względu nie zaleca się jednoczesnego stosowania klopidogrelu i NLPZ, włączając inhibitory COX-2. Dane doświadczalne sugerują możliwość hamowania przez ibuprofen wpływu małych dawek ASA na agregację płytek krwi w przypadku jednoczesnego podawania obu leków. Z uwagi jednak na ograniczone dane oraz wspomnianych badań oraz wątpliwości związane z ekstrapolacją danych uzyskanych ex vivo do warunków klinicznych, sformułowanie jednoznacznych wniosków dotyczących regularnego stosowania ibuprofenu nie jest możliwe, a kliniczne następstwa interakcji w przypadku doraźnego podawania ibuprofenu są mało prawdopodobne. Jednoczesne podawanie metamizolu z ASA może spowodować osłabienie działania antyagregacyjnego ASA na płytki krwi. Z tego względu, u pacjentów stosujących małe dawki ASA ze względów kardioprotekcyjnych należy zachować ostrożność podczas podawania metamizolu. Ponieważ SSRI wpływają na aktywację płytek krwi i zwiększają ryzyko krwawienia, należy zachować ostrożność stosując jednocześnie SSRI i klopidogrel. Ponieważ klopidogrel metabolizowany jest do czynnego metabolitu przy współudziale CYP2C19, jednoczesne stosowanie leków hamujących aktywność wspomnianego enzymu może zmniejszać stężenie czynnego metabolitu klopidogrelu. Znaczenie kliniczne tej interakcji nie jest potwierdzone. Nie zaleca się jednoczesnego stosowania silnych i umiarkowanych inhibitorów CYP2C19. Do produktów leczniczych, które są silnymi bądź umiarkowanymi inhibitorami CYP2C19 zaliczane są na przykład: omeprazol i ezomeprazol, fluwoksamina, fluoksetyna, moklobemid, worykonazol, flukonazol, tyklopidyna, karbamazepina i efawirenz. Inhibitory pompy protonowej: (ang. PPI): omeprazol podawany raz/dobę w dawce 80 mg o tej samej porze z klopidogrelem, albo w odstępie 12 h prowadził do zmniejszenia ekspozycji na czynny metabolit klopidogrelu o 45% (dawka nasycająca) i 40% (dawka podtrzymująca). Spadek stężenia wiązał się ze zmniejszeniem o 39% (dawka nasycająca) i 21% (dawka podtrzymująca) działania hamującego agregację płytek krwi. Podobnych interakcji należy oczekiwać w przypadku ezomeprazolu. W badaniach obserwacyjnych i badaniach klinicznych opisywano niejednoznaczne dane dotyczące klinicznych następstw opisanych interakcji farmakokinetycznych (PK) lub/farmakodynamicznych (PD) w odniesieniu do poważnych powikłań dotyczących układu krążenia. Nie zaleca się równoczesnego stosowania omeprazolu lub ezomeprazolu. Pantoprazol i lanzoprazol w mniejszym stopniu zmniejszały ekspozycję na metabolit klopidogrelu. Stężenie czynnego metabolitu w osoczu podczas równoczesnego stosowania pantoprazolu w dawce 80 mg raz/dobę w przypadku dawki nasycającej i dawki podtrzymującej klopidogrelu było mniejsze odpowiednio o 20% 14%. Spadek stężenia wiązał się ze zmniejszeniem średniego zahamowania agregacji płytek krwi odpowiednio o 15% i 11%. Opisane wyniki wskazują na możliwość stosowania klopidogrelu i pantoprazolu. Brak jest danych wskazujących na to aby inne produkty lecznicze zmniejszające wydzielanie soku żołądkowego, takie jak: leki blokujące receptory H2 lub leki zobojętniające sok żołądkowy, wpływały na przeciwpłytkowe działanie klopidogrelu. Przeprowadzono szereg innych badań klinicznych z klopidogrelem i innymi jednocześnie stosowanymi produktami leczniczymi w celu zbadania potencjalnych interakcji farmakodynamicznych i farmakokinetycznych. Nie obserwowano znaczących klinicznie interakcji farmakodynamicznych w przypadku jednoczesnego podawania klopidogrelu z atenololem, nifedypiną, lub z oboma lekami atenololem i nifedypiną. Ponadto, na farmakodynamiczną aktywność klopidogrelu nie wpływało znacząco jednoczesne podawanie fenobarbitalu, lub estrogenu. Farmakokinetyka digoksyny oraz teofiliny nie zmieniała się podczas jednoczesnego podawania klopidogrelu. Leki zobojętniające sok żołądkowy nie zmieniały stopnia wchłaniania klopidogrelu. Dane z badania CAPRIE wskazują, że fenytoina i tolbutamid, które są metabolizowane przez CYP2C9 mogą być bezpiecznie podawane jednocześnie z klopidogrelem. Produkty lecznicze będące substratami CYP2C8: wykazano, że klopidogrel zwiększa narażenie na repaglinid u zdrowych ochotników. W badaniach in vitro wykazano, że wzrost narażenia na repaglinid związany jest z hamowaniem CYP2C8 przez glukuronidowy metabolit klopidogrelu. Ze względu na ryzyko zwiększenia stężenia w osoczu, należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania klopidogrelu i produktów leczniczych metabolizowanych głównie przez CYP2C8 (np.: repaglinid, paklitaksel). Inne sposoby leczenia stosowane jednocześnie z ASA. Opisywano występowanie interakcji ASA z następującymi produktami leczniczymi: leki zwiększające wydalanie z moczem kwasu moczowego (benzbromaron, probenecyd, sulfinpirazon). Należy zachować ostrożność, ponieważ ASA może hamować działanie leków zwiększających wydalanie z moczem kwasu moczowego przez konkurencyjny wpływ na eliminację kwasu moczowego. Należy zachować ostrożność stosując metotreksat w dawkach przekraczających 20 mg/tydz., ponieważ ASA obecny w produkcie leczniczym może hamować klirens nerkowy metotreksatu, prowadząc do działania toksycznego na szpik kostny. Jednoczesne stosowanie fumaranu tenofowiru dizoproksylu z NLPZ może zwiększać ryzyko niewydolności nerek. Jednoczesne stosowanie salicylanów i kwasu walproinowego może prowadzić do zmniejszonego wiązania kwasu walproinowego z białkami oraz zahamowania jego metabolizmu skutkującego zwiększonym stężeniem frakcji wolnej oraz całkowitej kwasu walproinowego w surowicy. Zaleca się, aby pacjenci nie przyjmowali salicylanów przez okres 6 tyg. od otrzymania szczepionki przeciwko wirusowi ospy wietrznej i półpaśca. Obserwowano przypadki występowania Zespołu Reye’a w następstwie zastosowania salicylanów podczas zakażeń wirusem ospy wietrznej i półpaśca. Zalecane jest zachowanie ostrożności podczas jednoczesnego stosowania salicylanów z acetazolamidem, z uwagi na podwyższone ryzyko wystąpienia kwasicy metabolicznej. U pacjentów przyjmujących jednocześnie nikorandil i NLPZ, w tym ASA i LAS, istnieje zwiększone ryzyko ciężkich komplikacji, takich jak owrzodzenia przewodu pokarmowego, perforacja i krwotok. Opisywano również następujące interakcje produktów leczniczych z większymi dawkami ASA (o działaniu przeciwzapalnym): inhibitory enzymu konwertującego angiotensynę (ang. ACE), fenytoina, leki b-adrenolityczne, diuretyki oraz doustne leki hipoglikemizujące. Alkohol spożywany podczas przyjmowania ASA może zwiększać ryzyko uszkodzenia błony śluzowej przewodu pokarmowego. Należy poinformować pacjentów o ryzyku uszkodzenia przewodu pokarmowego i możliwości wystąpienia krwawienia podczas przyjmowania klopidogrelu z ASA i alkoholu szczególnie, gdy pacjent spożywa alkohol często lub w dużych ilościach. Inne interakcje klopidogrelu i ASA. W badaniach klinicznych dotyczących jednoczesnego stosowania klopidogrelu i ASA w dawkach podtrzymujących mniejszych lub równych 325 mg uczestniczyło ponad 30 000 pacjentów, którym podawano jednocześnie wiele innych produktów leczniczych, nie stwierdzając znaczących klinicznie niepożądanych interakcji, włączając leki moczopędne, b-adrenolityczne, inhibitory ACE, antagonistów wapnia, leki obniżające stężenie cholesterolu, leki rozszerzające naczynia wieńcowe, leki przeciwcukrzycowe (włącznie z insuliną), leki przeciwpadaczkowe i antagonistów GPIIb/IIIa. Poza informacjami dotyczącymi opisanych powyżej interakcji z określonymi produktami leczniczymi, nie prowadzono badań interakcji produktu leczniczego z innymi produktami często stosowanymi u pacjentów z powikłaniami zakrzepowymi miażdżycy naczyń krwionośnych.Ciąża i laktacjaBrak danych klinicznych dotyczących stosowania produktu leczniczego w czasie ciąży. Nie należy stosować produktu leczniczego podczas 1-szych dwóch trymestrów ciąży, chyba, że stan kliniczny kobiety wymaga leczenia klopidogrelem+ASA. Ze względu na zawartość ASA, produkt leczniczy jest przeciwwskazany w III trymestrze ciąży. Klopidogrel: ponieważ kliniczne dane na temat ekspozycji na klopidogrel podczas ciąży nie są dostępne, z powodu ostrożności lepiej jest nie stosować klopidogrelu podczas ciąży. Badania na zwierzętach nie wykazują bezpośredniego lub pośredniego szkodliwego wpływu na przebieg ciąży, rozwój zarodka lub płodu, przebieg porodu lub rozwój pourodzeniowy. ASA: małe dawki (do 100 mg/dobę): badania kliniczne wskazują na bezpieczeństwo dawek do 100 mg/dobę, o ile stosowane są w wybranych sytuacjach u kobiet w ciąży i wymagają specjalistycznego nadzoru. Dawki 100-500 mg/dobę: brak wystarczających danych klinicznych dotyczących stosowania dawek przekraczających 100 mg/dobę, do 500 mg/dobę. Z tego względu w przypadku wymienionego zakresu dawkowania należy stosować poniższe zalecenia odnoszące się do dawek 500 mg/dobę i większych. Dawki 500 mg/dobę i większe: zahamowanie syntezy prostaglandyn może wywierać niekorzystny wpływ na przebieg ciąży i/lub rozwój zarodka (płodu). Dane z badań epidemiologicznych sugerują zwiększenie ryzyka poronienia oraz wrodzonych wad serca i wytrzewienia wrodzonego po zastosowaniu inhibitora syntezy prostaglandyn we wczesnym okresie ciąży. Bezwzględne ryzyko wrodzonych wad układu sercowo-naczyniowego zwiększyło się z poniżej 1%, do około 1,5%. Uważa się, że ryzyko wzrasta wraz z wielkością dawki i czasem trwania leczenia. U zwierząt wykazano, że podanie inhibitora syntezy prostaglandyn wywiera toksyczny wpływ na reprodukcję. ASA nie należy stosować do 24 tyg. od ostatniej miesiączki (5 m-c ciąży), jeśli nie jest to bezwzględnie konieczne. W przypadku stosowania ASA u kobiet planujących ciążę, lub w okresie do 24 tyg. od ostatniej miesiączki (5 m-c ciąży), należy zastosować minimalną dawkę przez możliwie najkrótszy czas. Od początku 6 m-ca ciąży, wszystkie inhibitory syntezy prostaglandyn powodować mogą następujące działania: płód: toksyczny wpływ na serce i płuca (z przedwczesnym zamknięciem przewodu tętniczego i nadciśnieniem płucnym); zaburzenie czynności nerek, które może prowadzić do niewydolności nerek i małowodzia; matka i noworodek, pod koniec ciąży: możliwość wydłużenia czasu krwawienia, działanie przeciwagregacyjne, nawet po bardzo niewielkich dawkach; hamowanie aktywności skurczowej macicy, prowadzące do opóźnienia lub wydłużenia porodu. Nie wiadomo, czy klopidogrel przenika do mleka kobiecego. Badania na zwierzętach wykazały, że klopidogrel przenika do mleka. Niewielkie ilości ASA przenikają do mleka kobiecego karmiących piersią. Należy przerwać karmienie piersią podczas stosowania produktu leczniczego. Brak danych dotyczących wpływu produktu leczniczego na płodność. Klopidogrel nie wpływał na płodność zwierząt w badaniach doświadczalnych. Nie wiadomo, czy zawarta w produkcie leczniczym dawka ASA wpływa na płodność.Działania niepożądaneBezpieczeństwo klopidogrelu oceniano w populacji ponad 42 000 pacjentów uczestniczących w badaniach klinicznych, włączając ponad 30 000 pacjentów otrzymujących klopidogrel w skojarzeniu z ASA, oraz ponad 9000 pacjentów leczonych przez 1 rok lub dłużej. Działania niepożądane istotne z klinicznego punktu widzenia w 4 głównych badaniach, tj. CAPRIE (porównanie klopidogrelu i ASA) oraz CURE, CLARITY i COMMIT (porównanie klopidogrelu w skojarzeniu z ASA i ASA samodzielnie). Ogólna tolerancja klopidogrelu 75 mg/dobę w badaniu CAPRIE była podobna do ASA 325 mg/dobę niezależnie od wieku, płci i rasy. W uzupełnieniu doświadczeń z badań klinicznych, niepożądane reakcje były zgłaszane spontanicznie. Krwawienie jest najczęstszym działaniem niepożądanym zgłaszanym zarówno w badaniach klinicznych, jaki i po wprowadzeniu do obrotu, zgłaszanym przeważnie podczas 1-szego m-ca leczenia. W badaniu CAPRIE u pacjentów leczonych albo klopidogrelem albo ASA, całkowita częstość występowania jakiegokolwiek krwawienia wynosiła 9,3%. Częstość występowania przypadków ciężkiego krwawienia była porównywalna dla klopidogrelu i ASA. W badaniu CURE nie stwierdzono zwiększenia liczby poważnych krwawień w ciągu 7 dni od pomostowania aortalno-wieńcowego u pacjentów, którzy przerwali stosowanie klopidogrelu plus ASA ponad 5 dni przed zabiegiem. Częstość występowania krwawień u pacjentów, którzy stosowali leczenie w ciągu 5 dni od pomostowania aortalno-wieńcowego wynosiła 9,6% skojarzenia grupie klopidogrelu plus ASA i 6,3% dla samego ASA. W badaniu CLARITY wystąpiło ogólne zwiększenie liczby krwawień w grupie leczonej klopidogrelem plus ASA w porównaniu do grupy otrzymującej jedynie ASA. Częstość występowania dużych krwawień była podobna w obu grupach. Podobne wyniki uzyskano porównując częstość występowania w podgrupach pacjentów w zależności od charakterystyki wyjściowej oraz rodzaju stosowanych leków fibrynolitycznych lub heparyny. W badaniu COMMIT ogólny odsetek dużych krwawień pozamózgowych oraz krwawień mózgowych był mały i zbliżony w obu grupach. Działania niepożądane występujące w czasie stosowania tylko klopidogrelu, tylko ASA lub klopidogrelu w połączeniu z ASA, podczas badań klinicznych, lub zgłaszane spontanicznie. Zaburzenia krwi i układu chłonnego: (niezbyt często) małopłytkowość, leukopenia, eozynofilia; (rzadko) neutropenia, w tym ciężka neutropenia; (bardzo rzadko/nieznana) zakrzepowa plamica małopłytkowa (ang. TTP), niewydolność szpiku kostnego, niedokrwistość aplastyczna, pancytopenia, cytopenia dwuliniowa, agranulocytoza, ciężka małopłytkowość, hemofilia nabyta A, granulocytopenia, niedokrwistość, niedokrwistość hemolityczna u pacjentów z niedoborem dehydrogenazy glukozo-6-fosforanowej (G6PD). Zaburzenia serca: (bardzo rzadko/nieznana) zespół Kounisa (alergiczna dławica piersiowa związana ze skurczem naczyń wieńcowych/alergiczny zawał mięśnia sercowego) jako reakcja nadwrażliwości na ASA lub klopidogrel. Zaburzenia układu immunologicznego: (bardzo rzadko/nieznana) wstrząs anafilaktyczny, choroba posurowicza, reakcje rzekomoanafilaktyczne, reakcje krzyżowe nadwrażliwości na lek wśród tienopirydyn (takich jak tyklopidyna, prasugrel), nasilenie objawów alergicznych alergii pokarmowej. Zaburzenia metabolizmu i odżywiania: (bardzo rzadko/nieznana) hipoglikemia, dna. Zaburzenia psychiczne: (bardzo często/nieznana) omamy, stan dezorientacji. Zaburzenia układu nerwowego: (niezbyt często) trwawienie wewnątrzczaszko we (opisywano przypadki śmiertelne, zwłaszcza u pacjentów w podeszłym wieku), bóle głowy, parestezje, zawroty głowy pochodzenia ośrodkowego; (bardzo często/nieznana) zaburzenia smaku, utrata smaku. Zaburzenia oka: (niezbyt często) krwawienia do oka (dospojówkowe, wewnątrzgałkowe, dosiatkówkowe). Zaburzenia ucha i błędnika: (rzadko) zawroty głowy pochodzeni a błędnikowego; (bardzo często/nieznana) utrata słuchu lub szumy uszne. Zaburzenia naczyniowe: (często) krwiak; (bardzo często/nieznana) ciężki krwotok, krwotok z rany operacyjnej, zapalenie naczyń (w tym plamica Schönleina -Henocha), niedociśnienie tętnicze. Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia: (często) krwawienia z nosa; (bardzo często) krwawienie z dróg oddechowych (krwioplucie, krwotok płucny), skurcz oskrzeli, śródmiąższowe zapalenie płuc, eozynofilowe zapalenie płuc, niekardiogenny obrzęk płuc w przypadku przewlekłego stosowania oraz w związku z reakcją nadwrażliwości na ASA. Zaburzenia żołądka i jelit: (często) krwotok z przewodu pokarmowego, biegunka, bóle brzucha, niestrawność; (niezbyt często) wrzodzenie żołądka i dwunastnicy, zapalenie błony śluzowej żołądka, wymioty, nudności, zaparcia, wzdęcie z oddawaniem gazów; (rzadko) krwawienie pozaotrzewnowe; (bardzo rzadko/nieznana) krwotok z przewodu pokarmowego i pozaotrzewnowy prowadzący do zgonu, zapalenie trzustki. Zaburzenia dotyczące górnego odcinka przewodu pokarmowego (zapalenie przełyku, owrzodzenie przełyku, perforacja, nadżerkowe zapalenie błony śluzowej żołądka, nadżerkowe zapalenie błony śluzowej dwunastnicy; wrzód i/lub perforacje żołądka i/lub dwunastnicy); zaburzenia dotyczące dolnego odcinka przewodu pokarmowego (wrzody jelita cienkiego [czczego i krętego] oraz grubego [okrężnicy i odbytnicy], zapalenie jelita grubego oraz perforacje jelit); objawy dotyczące górnego odcinka przewodu pokarmowego takie jak ból żołądka; te działania dotyczące przewodu pokarmowego związane ze stosowaniem ASA mogą lub nie, wiązać się z występowaniem krwotoku oraz mogą występować u pacjentów stosujących ASA w dowolnej dawce oraz u pacjentów z objawami lub bez objawów ostrzegawczych lub występującymi wcześniej ciężkimi zdarzeniami dotyczącymi przewodu pokarmowego. Zapalenie jelita grubego (w tym wrzodziejące lub limfocytowe zapalenie jelita grubego), zapalenie błony śluzowej jamy ustnej, ostre zapalenie trzustki jako reakcja nadwrażliwości na ASA. Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych: (bardzo rzadko/nieznana) ostra niewydolność wątroby, uszkodzenie wątroby, głównie komórek wątrobowych, zapalenie wątroby, podwyższenie aktywności enzymów wątrobowych, nieprawidłowe wyniki testów czynności wątroby, przewlekłe zapalenie wątroby. Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: (często) powstawanie podbiegnięć krwawych; (niezbyt często) wysypka, świąd, krwawienie do skóry (plamica); (bardzo rzadko) pęcherzowe zapalenie skóry (toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka, zespół Stevens-Johnsona, rumień wielopostaciowy, ostra uogólniona osutka krostkowa (ang. AGEP)), obrzęk naczynioruchowy, zespół nadwrażliwości indukowany lekami, wysypka polekowa z eozynofilią i objawami układowymi (zespół DRESS), wysypka rumieniowa lub złuszczająca, pokrzywka, wyprysk, liszaj płaski, wysypka. Zaburzenia układu rozrodczego i piersi: (rzadko) ginekomastia. Zaburzenia mięśniowoszkieletowe i tkanki łącznej: (bardzo rzadko/nieznana) krwawienia w obrębie układu mięśniowo-szkieletowego (krwawienia dostawowe), zapalenie stawów, bóle stawów, bóle mięśniowe. Zaburzenia nerek i dróg moczowych: (niezbyt często) krwiomocz; (bardzo rzadko/nieznana) niewydolność nerek, ostre zaburzenia czynności nerek (szczególnie u pacjentów z istniejącymi wcześniej zaburzeniami czynności nerek, dekompensacją serca, zespołem nerczycowym, lub po równoczesnym stosowaniu diuretyków), kłębuszkowe zapalenie nerek, zwiększenie stężenia kreatyniny we krwi. Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania: (często) krwawienie w miejscu wkłucia; (bardzo rzadko/nieznana) gorączka, obrzęk. Badania diagnostyczne: (niezbyt często) wydłużenie czasu krwawienia, zmniejszenie liczby neutrofili, zmniejszenie liczby płytek krwi. Szczegóły dotyczące działań niepożądanych, patrz ChPL.DziałanieKlopidogrel jest prolekiem, a 1 z jego metabolitów jest inhibitorem agregacji płytek. W celu powstania czynnego metabolitu, hamującego agregację płytek krwi, klopidogrel musi ulec przemianom metabolicznym przy udziale enzymów CYP450. Powstały czynny metabolit wybiórczo hamuje wiązanie difosforanu adenozyny (ADP) z jego receptorem płytkowym P2Y12, dzięki czemu zahamowana jest dalsza aktywacja kompleksu glikoprotein GPIIb/IIIa za pośrednictwem ADP, co hamuje agregację płytek krwi. Opisane działanie jest nieodwracalne, w konsekwencji, płytki poddane działaniu czynnego metabolitu klopidogrelu pozostają unieczynnione przez resztę swojego życia (około 7-10 dni), a powrót prawidłowej czynności płytek krwi występuje z szybkością zgodną z obrotem płytek w ustroju. Klopidogrel hamuje również agregację płytek indukowaną przez agonistów innych niż ADP, blokując wzmożenie aktywacji płytek przez uwolniony ADP. Ponieważ czynny metabolit powstaje przy udziale enzymów CYP450, wykazujących polimorfizm, lub ulegających zahamowaniu przez inne leki, nie u wszystkich pacjentów udaje się osiągnąć odpowiednie zahamowanie aktywności płytek krwi.Skład1 tabl. powl. zawiera 75 mg klopidogrelu (w postaci wodorosiarczanu) i 75 mg kwasu acetylosalicylowego (ang. ASA).
Rx
LaktacjaLek może przenikać do mleka kobiet karmiących piersią.
Ciąża - trymestr 1 - Kategoria CBadania na zwierzętach wykazały działanie teratogenne lub zabójcze dla płodu, ale nie przeprowadzono badań z grupą kontrolną kobiet, lub nie przeprowadzono odpowiednich badań ani na zwierzętach, ani u ludzi.
Ciąża - trymestr 2 - Kategoria CBadania na zwierzętach wykazały działanie teratogenne lub zabójcze dla płodu, ale nie przeprowadzono badań z grupą kontrolną kobiet, lub nie przeprowadzono odpowiednich badań ani na zwierzętach, ani u ludzi.
Ciąża - trymestr 3 - Kategoria CBadania na zwierzętach wykazały działanie teratogenne lub zabójcze dla płodu, ale nie przeprowadzono badań z grupą kontrolną kobiet, lub nie przeprowadzono odpowiednich badań ani na zwierzętach, ani u ludzi.
Wykaz BProdukt leczniczy zawierający substancję czynną silnie działającą.
Komentarze
[ z 0]