Nowe, wysoko wyspecjalizowane testy wyłoniły kilka cząsteczek, które potencjalnie mogłyby wykazać efekt terapeutyczny w leczeniu złośliwego typu nowotworu atakującego kości i tkanki miękkie znanego jako mięsak Ewinga. Badania skupiały się głównie na dotarciu do regionu genomu gdzie specyficzny dla mięsaka czynnik EWSR1-FLI1 pośredniczy w miejscowej deplecji nukleosomowej.
Coraz więcej nowotworów w ostatnich czasach wykazuje związek z mutacjami genetycznymi dotyczącymi regulacji chromatyny. Chimeryczna transkrypcja czynnika EWSR1-FLI1 jest jednym z przykładów. „Istnieją charakterystyczne regiony gdzie ten onkogen narusza strukturę DNA u osób dotkniętych badanym nowotworem.”, mówił w wywiadzie dla prasy autor badania Dr n. med. J. Davis z Uniwersytetu Północnej Karoliny w Chapel Hill, w Stanach Zjednoczonych. „Stanowi to swoisty podpis nowotworu, nieobecny w innych chorobach lub nowotworach, co daje nam szansę na zastosowanie tej charakterystyki w nowych badaniach.”
Naukowcy wykorzystali opartą na formaldehydzie metodę izolacji elementów regulatorowych oparta (Formaldehyde-Assisted Isolation of Regulatory Elements, FAIRE) do automatycznych testów o wysokiej przepustowości (High-Throughput, HT-FAIRE). Użyli tej metody do wykorzystania małych molekuł w regionach delecji genomu spowodowanej przez białko EWSR1-FLI1 w komórkach z mięsaka Ewinga. Wyniki zostały opublikowane w internecie jeszcze przed ich wydrukowaniem w magazynie Proceedings of the National Academy of Sciences.
W przeszukiwaniu brało udział 640 małych cząsteczek. Badacze wyliczyli wskaźnik „względnej inhibicji chromatyny”, który mierzył zdolność do redukowania dostępności chromatyny w miejscach docelowych. Te z nich, które wykazywały wynik większy niż dwa standardowe odchylenia od średniej określone zostały jako „hity”. Oznaczonych zostało 58 hitów, a kolejne badanie za pomocą bardziej rygorystycznej metody przesiewowej wyłoniło 15 obiecujących molekuł.
Co zaskakujące, inhibitory deacetylazy histonowej (inhibitory HDAC) były jednymi z najbardziej obiecujących czynników. Z 21 inhibitorów HDAC 14 zostało oznaczonych jako hit zarówno przez pierwszą jak i drugą metodę przesiewową. Kilka innych, niescharakteryzowanych cząstek również wykazało obiecujące właściwości.
Mimo, że inhibitory HDAC zaskoczyły autorów mechanizmem działania jako leki, istnieją wcześniejsze badania sugerujące aktywność tych molekuł w mięsaku Ewinga. Szczególnie romidepsin, vorinostat, a także inne wykazywały efekt antyproliferacyjny na komórki sarcoma Ewinga. Wszystkie inhibitory HDAC, które wcześniej wykazywały obiecujące działanie w tym nowotworze, zostały wyłapane przez testy metodą HT-FAIRE.
Autorzy zaobserwowali również, że metoda ta może być przydatna także w innych nowotworach złośliwych. „HT-FAIRE może być zastosowany w każdym modelu komórek ze specyficznym kodem dostępności chromatyny, a także oferuje on ogólną strategię w przerywaniu funkcji protein odpowiedzialnych za niszczenie struktury genomu.”, piszą naukowcy.
Źródło: Cancernetwork
Komentarze
[ z 2]
Byłoby świetnie, gdyby substancja rzeczywiście okazała się pomocna. Szczególnie, że mięsak Ewinga występujący najczęściej u dzieciaków i nastolatków jest straszną chorobą, szybko się rozwijającą, dosyć często przeoczaną przy pierwszym kontakcie. Może lek dałby szanse pacjentom z tym złośliwym nowotworem kości na uniknięcie amputacji lub przynajmniej na przeżycie.
Dokładnie tak! Mięsak Ewinga jest chorobą która wcale nie występuję zbyt często i przez to wielu lekarzy może nie być czujnym pod względem jej występowania, szczególnie w małych miejscowościach. Czasem może się to skończyć dla pacjenta tragicznie, szczególnie że jest to nowotwór kości postępujący w zawrotnym tempie. Szkolny kolega mojej przyjaciółki znalazł się właśnie w takiej sytuacji. Od wykrycia choroby do zgonu minęło zaledwie sześć tygodni. A w momencie postawienia rozpoznania chłopak miał niespełna osiemnaście lat. Zaczęło się od zupełnie nie specyficznych objawów. Podczas zajęć sportowych- grał w koszykówkę w amatorskiej, szkolnej drużynie, doznał kontuzji ramienia. Ponieważ mieszkał na wsi, gdzie nie było ośrodka klinicznego tylko niewielka przychodnia lekarzy pierwszego kontaktu, w pierwszej kolejności trafił właśnie tam. Było to w tydzień po doznanym urazie. Rodzice chłopaka zaniepokoili się, że po tygodniu od urazu lewe ramie chłopaka jest obrzęknięte i obrzęk ten nie zmniejsza się, a wręcz narasta. Skóra była różowa, ucieplona i napięta. Lekarz bez skierowania do ośrodka z możliwością wykonania zdjęcia obrazowego, zbagatelizował problem i zalecił unieruchomienie kończyny chustą. Po kolejnych dwóch tygodniach chłopak trafił w godzinach nocnych na pogotowie. Ramię było gorące, bardzo napuchnięte, a chłopak odczuwał bardzo silne boleści. Były one tak intensywne, że to własnie ból skłonił chłopaka do szukania pomocy specjalisty. Po wykonaniu zdjęcia rtg uwidocznił się trójkąt codmana i okazało się jasne, że zmiany na ramieniu chłopaka nie są zmianami pourazowymi, a nowotworowymi. Rozpoczęto dokładną diagnostykę w tym badanie rezonasem magnetycznym w którym uwidoczniono liczne przerzuty do innych kości, głównie miednicy i kręgosłupa oraz do płuc. Postęp choroby był tak szybki, że sześć tygodni później młody chłopak zmarł. Chciałam przytoczyć ten przypadek jako przestrogę dla (szczególnie tak jak ja młodych) lekarzy. Często własnie u młodych osób w wywiadzie wszelkie zmiany kostne czy mięśniowe poprzedzone są urazem, natomiast w praktyce okazują się one czasem czymś zupełnie innym, a wystąpienie urazu może nas tylko zmylić. Zawsze zachowujmy czujność!