Wprowadzając niewielkie, losowe zmiany w profilu genetycznym, naukowcy są obecnie w stanie szybko rozpoznawać oznaki oporności, która może wkrótce pozwolić niektórym bakteriom patogennym skutecznie bronić się przed antybiotykami - donosi Unijny Serwis Informacyjny Badań i Rozwoju (CORDIS).

Tak jak wszystkie organizmy bakterie nieustannie walczą o przetrwanie i rozwój w ciągle zmieniającym się świecie, mierząc się z wahaniami temperatur, zmienną dostępnością substancji odżywczych oraz największym zagrożeniem – antybiotykami. Mutacje, czyli zmiany w kodzie DNA, są motorem ewolucji: istotne są nawet najmniejsze modyfikacje obejmujące pojedynczy nukleotyd.

Kryzys związany z antybiotykoopornością

Oczekiwano, że antybiotyki, które opracowano 50 lat temu, będą skuteczną bronią przeciwko bakteriom. Z czasem jednak organizmy te zmodyfikowały swoją maszynerię genetyczną, ograniczając zdolność antybiotyków do zwalczania chorób zakaźnych i ratowania ludzkiego życia. W raporcie ONZ na temat oporności na leki wydano jasne ostrzeżenie, że liczba powszechnych chorób, które stają się niewyleczalne, rośnie. Jeśli nie zostaną podjęte żadne działania, w 2050 roku zakażenia bakteriami, które stały się oporne na leki, będą mogły co roku prowadzić do śmierci 10 milionów osób na całym świecie.

Przez miliardy lat bakterie nieustannie ewoluowały, by lepiej dostosować się do swojego środowiska. Nie powinno zatem dziwić, że obecnie wykształciły oporność na antybiotyki: „W przeciwieństwie do swoich nieopornych odpowiedników bakterie oporne mają większą szansę na zachowanie wirulencji i zdolności do namnażania się nawet w obecności antybiotyków”, mówi Csaba Pal, koordynator finansowanego przez UE projektu Aware.

„Mimo globalnego kryzysu związanego z antybiotykoopornością duże firmy farmaceutyczne rezygnują z programów badań nad antybiotykami, co budzi niepokój”, dodaje Pal. Badacz opowiada o dużych firmach farmaceutycznych wydających miliony na badania nad potencjalnymi antybiotykami, które kończyły się niepowodzeniem ze względu na oporność wykrytą w późnej fazie badań klinicznych.

Selekcja w oparciu o przyspieszone zmiany ewolucyjne

W związku z tak dużym ryzykiem inwestycyjnym zespół badawczy opracował pionierską metodę, dzięki której potencjalne nowe antybiotyki można szybko testować pod kątem prawdopodobieństwa wywołania oporności już na wczesnym etapie prac klinicznych. „W ramach naszej metody modyfikacji genomu, DIvERGE, badamy całą bibliotekę cząsteczek, wykrywając potencjalną oporność w ciągu kilku dni.

Nazwa metody nawiązuje do ukierunkowanej ewolucji opartej na losowych mutacjach genomu. Pozwala ona na znaczne zwiększenie tempa mutacji w wybranych regionach genomu bakterii”, wyjaśnia Pal. „Mutacje wywołujemy zwykle w pięciu loci genomu bakterii, w których naszym zdaniem może wykształcić się oporność. Wygenerowanie w probówce miliardów kombinacji mutacji zajmuje tylko jeden lub dwa dni”.

Weryfikacja koncepcji

Przyspieszenie mutagenezy u bakterii w bardzo specyficzny i kontrolowany sposób może być techniką przydatną w badaniach nad lekami. Pal miał jednak wątpliwości: „Czy nasza metoda jest faktycznie użyteczna? A może to jedynie wróżenie z fusów?”.

Aby udowodnić słuszność swojej koncepcji, Pal i jego zespół zajęli się badaniem gepotidacyny – potencjalnego leku z zupełnie nowej klasy antybiotyków, który jest obecnie testowany w ramach badań klinicznych fazy III. Po dwóch dniach zespół projektu DIvERGE ustalił, że po pojawieniu się dwóch konkretnych mutacji antybiotyk ten stał się zupełnie nieskuteczny. „Co gorsze, jedna z tych mutacji występuje w szeregu dzikich populacji bakterii patogennych, co oznacza, że oporność na gepotidacynę może wkrótce pojawić się u wielu z nich”, zauważa Pal.

W ramach działań nacelowanych na komercjalizację omawianej technologii badacze zawarli niewyłączną umowę licencyjną z izraelską firmą specjalizującą się w terapiach fagowych. Zespół chce podkreślić możliwość użycia metody DIvERGE do selekcji takich wirusów w oparciu o profile oporności. Bakteriofagi zwalczające bakterie patogenne uważa się za obiecującą alternatywę dla antybiotyków.

Obawa przed szybkim pojawieniem się oporności hamuje prace nad nowymi lekami. „Umożliwiając odkrywanie potencjalnych mechanizmów oporności na wczesnym etapie prac nad lekami, chcemy pomóc firmom farmaceutycznym w doborze najlepszych kandydatów na leki. W ten sposób zapobiegniemy inwestowaniu miliardów w nowe związki lecznicze, których skuteczność może wkrótce znacznie się zmniejszyć”, dodaje na koniec Pal.

© Unia Europejska, [2022] | źródło: CORDIS