Przyjmowanie ibuprofenu oraz innych niesteroidowych leków przeciwzapalnych w celu złagodzenia objawów przeziębienia lub grypy może wydawać się nieszkodliwe, ale nowe badania sugerują coś innego. Takie postępowanie może zwiększać ryzyko zawału serca.
Jeden z autorów badania, dr Chung Cheng-Fang, pracownik uniwersyteckiego szpitala na Taiwanie, zamieścił odkrycie swojego zespołu w „The Journal of Infectious Diseases”.
Ibuprofen i aspiryna są przykładami dwóch powszechnie stosowanych leków z grupy NLPZ. Wielu chorych przyjmuje te leki, aby złagodzić niektóre objawy przeziębienia, grypy oraz w przebiegu innych ostrych zakażeń układu oddechowego (ang. Acute Respiratory Infections,ARIs), takie jak gorączka i ból głowy.
Według dr Fang i jego współpracowników, poprzednie badania sugerują związek pomiędzy stosowaniem NLPZ, ARIs, a zwiększonym ryzykiem zawału serca.
Jednakże zespół zauważa, że nie przeprowadzono odpowiednich badań oceniających, czy używanie NLPZ podczas epizodów ARIs zwiększa ryzyko zawału serca.
Przy zastosowaniu NLPZ podczas ARIs ryzyko zawału serca jest 7,2 razy wyższe.
Aby sprawdzić swoje przypuszczenia, naukowcy wykorzystali dane z Narodowego Programu Ubezpieczenia Zdrowotnego na Tajwanie. W tym celu przeanalizowali grupę 9 793 pacjentów, którzy byli hospitalizowani z powodu zawału serca w latach 2007 - 2011.
Badacze ocenili ryzyko wystąpienia zawału serca u pacjentów w czterech różnych sytuacjach: podczas ARI, podczas stosowania NLPZ, przy zastosowaniu NLPZ podczas ARI oraz w grupie bez objawów zakażenia układu oddechowego i niestosujących NLPZ.
Stosowanie samego NLPZ wiązało się z 1,5 razy większym ryzykiem wystąpienia zawału serca, w porównaniu z brakiem ARI i nieprzyjmowania NLPZ, natomiast zakażenie układu oddechowego zwiększało ryzyko zawału serca o 2,7 razy.
Ryzyko zawału serca było największe (3,4 razy), gdy pacjenci stosowali NLPZ podczas ARI. Kiedy Niesteroidowe Leki Przeciwzapalne podawane były dożylnie podczas hospitalizacji z powodu ostrych zakażeń dróg oddechowych, ryzyko zawału serca było 7,2 razy wyższe.
Ustalenia te mają charakter obserwacyjny, więc nie dowodzą, że stosowanie NLPZ w czasie epizodów ARI bezpośrednio zwiększa ryzyko zawału serca.
Jednak naukowcy zalecają ostrożność, zarówno lekarzom, jak i pacjentom, przy wyborze Niesteroidowych Leków Przeciwzapalnych w celu łagodzenia objawów zakażenia górnych dróg oddechowych.
Dr Fang dodaje, że należałoby rozważyć zastosowanie leków o działaniu przeciwbólowym takich jak Paracetamol. Ma on inny mechanizm działania niż NLPZ, więc stanowi bezpieczną alternatywę podczas terapii ARIs.
Zespół zwraca również uwagę na potrzebę wykonania w przyszłości badań, które wyłoniłyby najbezpieczniejszy NLPZ do stosowania podczas zakażeń układu oddechowego. Analizy te powinny również ocenić czy ciężkość przebiegu ARIs wpływa na ryzyko zawału serca z zastosowaniem NLPZ i czy niektórzy pacjenci są bardziej podatni na zwiększone ryzyko zawału serca niż inni.
Źródło: www.medicalnewstoday.com
Komentarze
[ z 8]
Trudno mi zrozumieć takie doniesienia. Przecież popularny "Acard" stosowany jest celem prewencji zawału serca u znacznej grupy pacjentów. A to przecież również jest lek należący do grupy niesteroidowych leków przeciwzapalnych. Dlaczego więc jedna substancja może doprowadzić do zawału serca, a przynajmniej zwiększonego ryzyka wystąpienia takiego zdarzenia w formie powikłania, a jednocześnie stosowana przewlekle wykorzystywana jest celem prewencji tej samej jednostki chorobowej. Szkoda, że wyjaśnienia tego faktu nie udało się znaleźć w tekście. Tymczasem pozostaliśmy z pewną wiadomością, którą nie do końca wiadomo jak można by wykorzystać, aby jak najlepiej dbać o zdrowie naszych pacjentów.
To akurat fakt, że czytając podobne wiadomości trudno oprzeć się wrażeniu, że naukowcy już sami gubią się w tym co chcieliby nam przekazać. To jest bardzo niepokojące, zwłaszcza, że przecież niesteroidowe leki przeciwzapalne, podobnie jak ibuprofen czy tym podobne stosowane są na szeroką skalę. Jeśli nie będziemy nawet próbować zrobić nic, żeby ustalić w końcu jedną wersję i dowiedzieć się czy jest to bezpieczne czy nie, czeka nas bardzo wiele niewiadomych, z którymi nie będziemy mieć pojęcia co robić. Szkoda, że tak się dzieje i że jak mam wrażenie, niektóre substancje farmakologiczne zostają włączone do sprzedaży zanim naukowcy osiągną graniczące z pewnością prawdopodobieństwo, że ich działanie nikomu nie zaszkodzi i przyniesie wyłącznie pozytywne rezultaty, jakich się po tych lekach oczekuję. Mam nadzieję, że w tym miejscu badacze nie zaprzestaną swoich prac i będą temat drążyć dalej, aż do uzyskania całkowitej pewności co do słuszności podawania właśnie NLPZ celem zapobiegania zawałowi serca i w prewencji niepomyślnych zdarzeń sercowo-naczyniowych innego rodzaju. Biorąc pod uwagę skalę na jaką wykorzystuje się te leki, nie mam wątpliwości, że jest to bardzo potrzebne.
Pytanie tylko jak w takim razie leczyć pacjentów stosujących leki ochronne na serce lub takich, którzy już nawet przeszli w przeszłości zawał serca. To ważne, bo przecież niesteroidowe leki przeciwzapalne stosuje się często u pacjentów w różnym wieku i w różnym stanie zdrowia w stanie kiedy występuje u nich podniesiona temperatura i kiedy zmagają się ze stanami przeziębienia i podobnymi problemami. Nie mniej jednak uważam, że skoro istnieją chociażby przypuszczenia, że leki przeciwzapalne mogą zwiększać ryzyko zawału serca to trzeba się z tym liczyć i brać pod uwagę prowadząc leczenie i terapie pacjentów. A już na pewno zająć się porządniejszym zgłębianiem problemu, aby nie pozwalać sobie na popełnienie błędu i z powodu nieświadomości zalecać pacjentom leczenie, które mogłoby im zaszkodzić chociażby nawet miało to być spowodowane niewiedzą lekarza czy nawet niepewnością odnoście ewentualnych skutków takiego rodzaju terapii.
Ibuprofen stosuje się rutynowo w przeziębieniu oraz przy obniżaniu gorączki podczas infekcji dróg oddechowych. Chciałabym wiedzieć jaki jest jego związek ze wzrostem ryzyka zawału serca. Lekarze zalecają sam ibuprofen w dawce 400 mg podczas wczesnej fazy infekcji. W początkowym stadium przeziębienia możemy zrobić niewiele więcej. Bardzo wiele dolegliwości odczuwamy znacznie wcześniej niż wskazują na to dostępne w medycynie akademickiej możliwości jednoznacznej diagnozy. Nieprawidłowości w obrazie krwi, moczu i kału pojawiają się dopiero wówczas, kiedy zawodzą nasze mechanizmy przywracania równowagi w czynnościach narządów i tkanek. Stan taki wiąże się z obecnością zmian patologicznych i jest sygnałem już zaawansowanej choroby. Tymczasem choroba ta w swojej początkowej, łatwo odwracalnej fazie, pozostaje najczęściej nierozpoznana.
Nie od dzisiaj wiadomo, że nadużywanie powszechnych NLPZ wiąże się z dużym ryzykiem zarówno ze strony układu sercowo-naczyniowego ale i pokarmowego czy moczowego. PROFIL BEZPIECZEŃSTWA NLPZ — WSTĘP Profil bezpieczeństwa NLPZ zależy od mechanizmu działania tych leków i w dużej mierze od ich hamującego wpływu na cyklooksygenazę (COX, cyclooxygenase), a zwłaszcza na jej poszczególne izoformy. Obecnie wiadomo, że dwie główne izoformy — COX-1 i COX-2 — są zaangażowane w liczne procesy fizjologiczne i patofizjologiczne, co powoduje, że wybiórcze i wysoce selektywne hamowanie którejkolwiek z nich musi się wiązać zarówno z korzystnymi, jak i niekorzystnymi efektami. Ich rola nie jest komplementarna i często obie postaci COX są zaangażowane wspólnie w ten sam proces, na przykład w badaniach przedklinicznych dowiedziono, że hamowanie COX-2 w fazie rezolucji stanu zapalnego przedłuża procesy gojenia i przykładowo opóźnia proces gojenia wrzodu i bliznowacenie, prawdopodobnie wskutek zmniejszenia proliferacji komórek epitelialnych. Z kolei COX-1 może brać udział w początkowej fazie zapalenia, w trakcie którego następuje przede wszystkim zwiększenie aktywności COX-2 . Badania wpływu NLPZ na ryzyko sercowo-naczyniowe zintensyfikowano po doniesieniach o niekorzystnym działaniu rofekoksybu, który w 2004 roku został z tego powodu wycofany z rynku. Rok później Food and Drug Administration w Stanach Zjednoczonych zaleciła umieszczenie tak zwanego ostrzeżenia w ramce dla wszystkich leków z grupy NLPZ dostępnych na receptę, w którym informuje o możliwości wystąpienia zawału serca, nagłego zgonu sercowego lub udaru mózgu, szczególnie u osób z już stwierdzoną chorobą układu krążenia lub czynnikami ryzyka sercowo-naczyniowego oraz w przypadku dłuższego stosowania leków z tej grupy. Zakrzepicę wewnątrznaczyniową uznaje się za najistotniejszy czynnik w powstawaniu incydentów sercowo-naczyniowych. Wraz z syntazą PGI2 w śródbłonku naczyniowym i w mięśniówce gładkiej COX-2 wywołuje efekt przeciwagregacyjny oraz wazodylatacyjny. Inhibicja enzymów zaburza zatem równowagę między tromboksanem a prostacykliną i inicjuje procesy prozakrzepowe. Powikłania zakrzepowe u pacjentów ze schorzeniami układu sercowo-naczyniowego i miażdżycą mogą być również wynikiem hamowania syntezy prostaglandyny PGD2, która wywiera efekt przeciwzapalny. Jednak w miażdżycowo zmienionym naczyniu kumulacji podlega głównie aterogenna PGE2, która sprzyja wytwarzaniu w makrofagach enzymów destabilizujących i powodujących pękanie blaszek miażdżycowych. Zawał serca czy udar mózgu może być właśnie takim następstwem destabilizacji blaszki. W tym wypadku inhibicja COX-2 (i tym samym syntezy PGE2) może okazać się korzystna, gdyż ogranicza proces przekształcania blaszki miażdżycowej ze stabilnej w niestabilną, co zapobiega postępowi miażdżycy i zmniejsza ryzyko zdarzeń sercowo-naczyniowych. Nasilenie procesu aterogenezy może przebiegać również niezależnie od inhibicji COX-2 i wiązać się z aktywnością prooksydacyjną (stymulującą procesy wolnorodnikowe) NLPZ, ale wyłącznie należących do grupy pochodnych sulfonowych (tzw. metylsulfonów), jak na przykład rofekoksyb i etorykoksyb . Związki te zwiększają wrażliwość lipidów na oksydatywne modyfikacje. Przyspieszają w sposób dawkozależny proces tworzenia wolnych rodników w lipoproteinach o niskiej gęstości (LDL, low-density lipoprotein), co udowodniono w trakcie badania próbek ludzkiego osocza oraz izolowanych próbek cholesterolu frakcji LDL. Podobnej aktywności prooksydacyjnej nie stwierdzono natomiast w odniesieniu do sulfonamidów (celekoksybu, waldekoksybu), nawet w przypadku stosowania tych leków w dawkach przekraczających terapeutyczne, jak również dla nieselektywnych NLPZ (naproksenu, ibuprofenu, diklofenaku). Ryzyko sercowo-naczyniowe może być ponadto wynikiem wzrostu szybkości tworzenia izoprostanów (F2), produktów nieenzymatycznej peroksydacji lipidów błonowych, formowanych in situ w fosfolipidach i uwalnianych przez fosfolipozę A2. Obecność tych związków stwierdzono w blaszkach miażdżycowych oraz utlenowanych cząsteczkach LDL . Formowanie izoprostanów w utlenionych LDL może się zakończyć ich wychwytem przez makrofagi i utworzeniem komórek piankowatych. Izoprostany mogą także modyfikować funkcjonowanie komórek mięśni gładkich naczyń. Podwyższona zawartość izoprostanów, jaką powodują pochodne sulfonowe (rofekoksyb, etorykoksyb), koreluje z procesami destabilizacji blaszki miażdżycowej i ryzykiem ostrych zespołów wieńcowych. Ponadto F2-izoprostany pełnią ważną rolę w regulacji ciśnienia tętniczego, wywołują skurcz naczyń krwionośnych, zwiększają resorpcję sodu w cewkach nerkowych, pobudzają wytwarzanie naczyniozwężającej endoteliny, nasilają proliferację mięśni gładkich naczyń krwionośnych oraz działają prozakrzepowo. Powyższa hipoteza może zatem tłumaczyć, dlaczego nadciśnienie tętnicze i obrzęki częściej obserwuje się u pacjentów leczonych rofekoksybem niż u leczonych celekoksybem i innymi NLPZ. Inhibitory COX-2, wstrzymując syntezę PGE2 oraz PGI2, hamują również kardioprotekcyjną rolę prostaglandyn w przypadku niedokrwienia i nasilają stopień uszkodzenia miocytów serca. Ekspresja COX-2 oraz syntazy tlenku azotu i fosforylacja białek rozpoczyna się już kilka minut po zadziałaniu bodźca niedokrwiennego w tak zwanym wczesnym okresie ochronnym trwającym 2– –3 godziny po uszkodzeniu. W badaniach przedklinicznych zaobserwowano nasiloną ekspresję COX-2 w okresie niedokrwienia i zawału serca . Pośrednią przyczyną ryzyka sercowo-naczyniowego może być także wzrost ciśnienia krwi w trakcie terapii COX-2 i nieselektywnymi inhibitorami COX-1, spowodowany zahamowaniem syntezy prostaglandyn PGE2 i PGI2 . Prostaglandyny syntetyzowane w korze nerek modyfikują regionalny przepływ krwi, filtrację kłębuszkową i uwalnianie reniny. Natomiast prostaglandyny syntetyzowane w rdzeniu, poza rdzeniowym przepływem krwi, regulują również cewkową odpowiedź na wazopresynę oraz reabsorpcję chlorku sodu w pętli Henlego. Zablokowanie tych naturalnych mechanizmów przez NLPZ może prowadzić do ostrej przednerkowej niewydolności, retencji sodu i wody oraz nadciśnienia z oporności na dotychczas stosowane leczenie hipotensyjne. Najwięk sze ryzyko nadciśnienia, obrzęków obwodowych oraz zastoinowej niewydolności serca dotyczy terapii rofekoksybem . Wydaje się, że w tym przypadku stopień powinowactwa do COX-2 nie odgrywa istotnej roli, ponieważ lumirakoksyb, bardziej selektywny COX-2 niż rofekoksyb, nie wykazuje potencjalnego efektu hipertensyjnego. Przyczyn upatruje się raczej w odmiennym metabolizmie rofekoksybu, przebiegającym z udziałem reduktaz cytoplazmatycznych. Wazoaktywne hormony (np. aldosteron) są metabolizowane w ten sam sposób, co rofekoksyb, zatem jest wysoce prawdopodobne, że lek ten może kompetycyjnie hamować metabolizm tych hormonów i zwiększać stężenie aldosteronu. Negatywne oddziaływanie aldosteronu na układ krążenia powoduje wzrost ciśnienia tętniczego oraz nasilenie działania prozakrzepowego, na przykład poprzez wzrost stężenia inhibitora aktywatora plazminogenu. Pozostałe COX-2 inhibitory (w tym celekoksyb) są metabolizowane głównie przez układ cytochromu P450. Powyższe hipotezy wskazują, że terapia polegająca na oddziaływaniu na poziomie cyklooksygenaz może przynosić zarówno pozytywne, jak i negatywne skutki, które — być może — jest w stanie pokonać tylko interwencja farmakologiczna na poziomie poszczególnych syntaz lub receptorów prostanoidów. Podsumowując efekty działania NLPZ, które przypuszczalnie odpowiadają za ich niekorzystny wpływ na ryzyko sercowo-naczyniowe, należy wymienić: dysfunkcję śródbłonka (zaburzenia wazodylatacji i agregacji płytek), wzrost ciśnienia tętniczego (na skutek retencji wody i sodu oraz obniżenia skuteczności leków hipotensyjnych) oraz działanie obniżające skuteczność stosowanego jednocześnie kwasu acetylosalicylowego. Wszystkie NLPZ, zarówno klasyczne, nieselektywne (z wyjątkiem kwasu acetylosalicylowego), jak i selektywne inhibitory COX-2, mogą powodować zwiększone ryzyko ze strony układu sercowo-naczyniowego. Jednak czy ryzyko to jest tożsame dla wszystkich NLPZ, innymi słowy, czy mamy do czynienia z efektem klasy? Pojęcie to jest raczej zarezerwowane dla leków o podobnej strukturze chemicznej, mechanizmie działania, efekcie farmakologicznym oraz profilu działań niepożądanych. Duża różnorodność NLPZ rodzi słuszne przypuszczenia, że w zakresie ryzyka sercowo-naczyniowego te leki także nie są identyczne. Już same inhibitory COX-2 różnią się strukturą molekularną; do sulfonamidów należą celekoksyb i waldekoksyb, a do sulfonów — rofekoksyb i etorykoksyb. Wykazują ponadto odmienną selektywność w stosunku do COX-2 (celekoksyb — dość słaby inhibitor, rofekoksyb — silny inhibitor) i różnią się okresem półtrwania (celekoksyb — krótki T1/2, rofekoksyb — długi T1/2), objętością dystrybucji (celekoksyb — bardzo duża, rofekoksyb — duża) oraz samym przebiegiem metabolizmu (celekoksyb i pozostałe COX-2 inhibitory — metabolizm z udziałem cytochromu P450, rofekoksyb — w obecności reduktaz). Nie dziwi więc fakt, że inhibitory COX-2, a także nieselektywne NLPZ, wykazują zróżnicowany wpływ na ciśnienie tętnicze, funkcję śródbłonka naczyń, poziom stresu oksydacyjnego, ekspresję czynnika tkankowego, proliferację mięśniówki gładkiej naczyń, aktywację NH2-końcowej kinazy c-jun, przerost błony wewnętrznej, tak zwanej neointimy, i tym samym na ryzyko restenozy. Różnice w farmakokinetyce NLPZ mogą się przyczynić do różnic w profilu bezpieczeństwa. Preparaty o długim okresie półtrwania podawane raz/dobę (np. rofekoksyb) oraz leki o krótszym okresie półtrwania, a dawkowane częściej (np. diklofenak) mogą znacznie dłużej blokować centrum aktywne cyklooksygenazy niż leki o krótkim okresie półtrwania stosowane raz/dobę (np. celekoksyb). Wszystko to wskazuje na wyraźną różnorodność NLPZ, która znajduje odzwierciedlenie w badaniach klinicznych. Niesteroidowe leki przeciwzapalne, zwłaszcza te o długim okresie półtrwania, zwiększają ryzyko zaostrzenia niewydolności serca (w tym także hospitalizacji z tego powodu), szczególnie w pierwszych dniach ich stosowania oraz w grupie chorych w starszym wieku. Także w przypadku niewydolności serca ryzyko związane ze stosowaniem różnych NLPZ nie wydaje się jednakowe. Celekoksyb okazał się bezpieczniejszą alternatywą niż rofekoksyb i klasyczne NLPZ u pacjentów powyżej 66. roku życia z zastoinową niewydolnością serca. Ryzyko zgonu i hospitalizacji z powodu zastoinowej niewydolności serca było mniejsze w grupie pacjentów leczonych inhibitorem COX-2 . Leki te, jak już wspominano, omawiając możliwe mechanizmy niekorzystnego wpływu NLPZ na czynność układu krążenia, także zwiększają ciśnienie tętnicze i osłabiają działanie leków hipotensyjnych (szczególnie beta-adrenolityków, leków moczopędnych i inhibitorów konwertazy angiotensyny). Dotyczy to szczególnie chorych z ciężką zastoinową niewydolnością serca i nadciśnieniem tętniczym oraz chorych w podeszłym wieku, u których przepływ nerkowy jest ograniczony. Działanie hipertensyjne wydaje się w różnym stopniu nasilone w przypadku poszczególnych NLPZ, w tym także inhibitorów COX- -2 (np. rofekoksyb zwiększał ciśnienie tętnicze dużo bardziej niż celekoksyb, który praktycznie nie zaburzał jego wartości). Z kolei w badaniu CLASS (Celecoxib long-term Arthritis Safety Study) stosowanie celekoksybu w dawce 400 mg 2 razy/dobę (2–4-krotnie większej niż zatwierdzona w zapaleniu stawów, w zależności od lokalnie przyjętych wskazań do stosowania) wiązało się z podobnym ryzykiem rozwoju lub nasileniem nadciśnienia oraz obrzęków, jak w przypadku pacjentów leczonych diklofenakiem (w dawce 75 mg 2 razy/d.) i istotnie niższym w porównaniu z ibuprofenem (w dawce 800 mg 3 razy/d.). Wyniki metaanalizy obejmującej 130,5 tysiąca chorych potwierdziły, że koksyby okazały się bardzo różnie wpływać na ciśnienie tętnicze, przy czym znaczący wzrost ciśnienia obserwowano w przypadku stosowaniu rofekoksybu i etorykoksybu, natomiast celekoksyb, waldekoksyb oraz lumirakoksyb wywierały na ciśnienie niewielki wpływ. Nie można także pominąć działania NLPZ zmniejszającego skuteczność profilaktycznego działania kwasu acetylosalicylowego. Wykazano, że ibuprofen podawany razem z kwasem acetylosalicylowym może się wiązać jako pierwszy z centrum katalitycznym enzymu COX-1 i kompetycyjnie hamować enzym, znosząc lub osłabiając przeciwpłytkowe działanie kwasu acetylosalicylowego. Podobne działanie raportowano także dla flurbiprofenu oraz indometacyny. W związku z tym podczas terapii ważna jest kolejność podawania NLPZ i kwasu acetylosalicylowego. Nie obserwowano zniesienia efektu przeciwpłytkowego, gdy ten ostatni był podawany 2 godziny przed nieselektywnym NLPZ, to jest ibuprofenem. Natomiast przy odwróconej kolejności, gdy ibuprofen podawano 2 godziny przed kwasem acetylosalicylowym, powodowało to redukcję lub zniesienie efektu antyagregacyjnego. Dlatego podczas przyjmowania nieselektywnych NLPZ kwas acetylosalicylowy powinien być bezwzględnie podawany wcześniej — przynajmniej 2 godziny przed zastosowaniem tych pierwszych. Tej niekorzystnej interakcji nie obserwowano w przypadku stosowania celekoksybu, co prawdopodobnie wynika z małego wpływu na COX-1 i niekonkurowania z kwasem acetylosalicylowym o miejsce wiązania z cyklooksygenazą . Powyższe badania wskazują, że ryzyko sercowo-naczyniowe wydaje się dotyczyć wszystkich NLPZ, chociaż w różnym stopniu. O tym ryzyku wydaje się mniej decydować stopień relatywnej selektywności względem COX-1 i COX-2, a bardziej bezwzględna siła i czas hamowania enzymów. Z pewnością ryzyko sercowo-naczyniowe zwiększa się wraz z dawką i czasem trwania leczenia. Dlatego, rozpoczynając leczenie NLPZ, należy wziąć pod uwagę ryzyko sercowo-naczyniowe u danego chorego, jak również przewidywany okres leczenia (im krótszy, tym lepiej) oraz dawkowanie (im mniejsza dawka, tym bezpieczniejsze leczenie). Zgodnie z częścią dotyczącą gastrotoksyczności NLPZ poświęćmy znów nieco miejsca celekoksybowi, jako praktycznie jedynemu dostępnemu koksybowi, i jego wpływowi na ryzyko sercowo-naczyniowe. Ryzyko to w wielu cytowanych już badaniach wydaje się porównywalne z nieselektywnymi NLPZ. Praktycznie do tej pory jedynie w badaniu APC (Adenoma Prevention with Celecoxib) wykazano zależny od dawki celekoksybu wzrost ryzyka sercowo-naczyniowego w porównaniu z placebo. W badaniach, w których ten lek porównywano z innymi NLPZ, okazał się on co najmniej równie bezpieczny (a nawet bezpieczniejszy niż np. naproksen w badaniu ADAPT). Sercowo-naczyniowe bezpieczeństwo celekoksybu nie gorsze niż klasycznych NLPZ i lepsze niż pozostałych koksybów potwierdzono także w metaanalizach. Odmienny profil ryzyka celekoksybu można tłumaczyć zależną od dawki inhibicją enzymu COX-2 przez selektywny NLPZ. Lek stosowany w dużych dawkach (celekoksyb 400 mg) 2 razy/dobę może powodować długotrwałe zahamowanie aktywności enzymu. Natomiast leczenie małymi dawkami celekoksybu (200 mg) lub dużą dawką, ale stosowaną raz/dobę, skutkuje krótkotrwałym zablokowaniem centrum aktywnego enzymu, co może się okazać bardziej korzystną strategią, przynoszącą pożądane efekty w postaci: przeciwzapalnego wpływu na śródbłonek naczyń i zahamowania stanu zapalnego naczyń, nacieków komórek jednojądrzastych, poprawę dostępności tlenku azotu, zwiększanie stabilności blaszki i tym samym zmniejszenie progresji miażdżycy, czego nie obserwowano w przypadku innych selektywnych inhibitorów COX-2. Metaanaliza 6 badań klinicznych z randomizacją i udziałem grupy kontrolnej otrzymującej placebo potwierdziła wzrost ryzyka zawału serca, zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych, udaru mózgu, niewydolności serca oraz powikłań zatorowo- -zakrzepowych w przypadku stosowania dawki 200 mg, a szczególnie 400 mg celekoksybu stosowanych 2 razy/ /dobę; niekorzystnego działania nie obserwowano natomiast dla jednorazowej dawki 400 mg. Zwiększone ryzyko wymienionych zdarzeń sercowo-naczyniowych związane ze stosowaniem celekoksybu obserwowano przede wszystkim u chorych z grup wysokiego ryzyka (chorzy w wieku > 75 lat, ze współistniejącą cukrzycą, nadciśnieniem, hiperlipidemią, palący tytoń, z wywiadem w kierunku choroby krążenia). Największa jak dotychczas metaanaliza, opierająca się łącznie na 39 badaniach, przeprowadzonych w różnych grupach chorych (z reumatoidalnym zapaleniem stawów, chorobą zwyrodnieniową stawów, zesztywniających zapaleniem stawów kręgosłupa, dolegliwościami bólowymi z dolnego odcinka kręgosłupa, chorobą Alzheimera) nie potwierdziła jednak związku dawki celekoksybu z ryzykiem sercowo-naczyniowym. Lek okazał się związany z porównywalnym ryzykiem sercowo-naczyniowym, jak inne klasyczne NLPZ, bez względu na podstawowe schorzenie, z powodu którego leki te przyjmowano, stosowanie kwasu acetylosalicylowego lub wyjściową charakterystykę chorych. Istotne dla zrozumienia ryzyka sercowo-naczyniowego związanego ze stosowaniem celekoksybu informacje są spodziewane się po badaniu PRECISION — wieloośrodkowym projekcie badawczym z randomizacją i podwójnie ślepą próbą, którego celem jest ocena ryzyka zdarzeń sercowo-naczyniowych (pierwszorzędowy punkt końcowy zdefiniowany według Antiplatelet Trialists Collaboration obejmuje zgon z przyczyn sercowych, nieprowadzący do zgonu zawał serca lub udar mózgu) związanego z przyjmowaniem celekoksybu oraz nieselektywnych NLPZ (naproksen/ibuprofen) w grupie 20 tysięcy osób. Pierwszych wyników oczekuje się na przełomie 2014 i 2015 roku. Teoria o znikomym ryzyku zdarzeń sercowo-naczyniowych po klasycznych, nieselektywnych NLPZ nie znajduje odzwierciedlenia w badaniach klinicznych i odwrotnie — hipoteza o szkodliwym wpływie na układ sercowo-naczyniowy jedynie selektywnych inhibitorów COX-2 nie odnosi się w równym stopniu do wszystkich leków należących do tej grupy. W praktyce klinicznej oznacza to, że, lecząc pacjenta, zwłaszcza obciążonego ryzykiem sercowo-naczyniowym, klasycznym NLPZ również naraża się go na możliwość wystąpienia incydentów sercowo-naczyniowych. Natomiast stosując inhibitor COX-2 (np. celekoksyb) krótkotrwale i w małych dawkach, nie narażamy pacjenta na takie samo ryzyko sercowo-naczyniowe, jakie przypisywano pozostałym, wycofanym już lekom z tej grupy. Margines ryzyka w farmakoterapii będzie istniał zawsze, ponieważ reakcje na leczenie NLPZ u poszczególnych chorych są bardzo indywidualne. Zatem w przypadku NLPZ terapia jest sztuką kompromisu opartą na dogłębnym oszacowaniu stosunku korzyści do ryzyka, jakie może odnieść pacjent. Istotne znaczenie dla zmniejszenia ryzyka wystąpienia działań niepożądanych ze strony przewodu pokarmowego oraz układu sercowo- -naczyniowego ma indywidualizacja leczenia i kierowanie się nadrzędną zasadą primum non nocere. Natomiast lepsza znajomość stopnia ryzyka związanego z terapią NLPZ wśród lekarzy, a także wiedza na temat zaleceń dotyczących zapobiegania działaniom niepożądanym lub ich leczenia może zminimalizować to zagrożenie. Uwagi praktyczne dotyczące stosowania NLPZ są następujące: • rozpoczynając leczenie NLPZ, należy wziąć pod uwagę ryzyko sercowo-naczyniowe u danego chorego, stosowane leki kardiologiczne oraz przewidywany okres leczenia NLPZ (możliwie jak najkrótszy) i sposób ich dawkowania; należy unikać stosowania NLPZ u chorych w okresie do 3–6 miesięcy po ostrym zespole wieńcowym; u chorych stosujących profilaktycznie kwas acetylosalicylowy preferuje się paracetamol; celekoksyb nie zaburza profilaktycznego działania kwasu acetylosalicylowego — może być przyjmowany niezależnie od stosowania kwasu acetylosalicylowego; • należy ocenić ryzyko gastrologiczne również w kontekście stosowania leków zwiększających to ryzyko (kwas acetylosalicylowy, steroidy, heparyny, doustne leki przeciwkrzepliwe i inne) — wyniki badania CONDOR wskazują, że celekoksyb może stanowić skuteczną i bezpieczną alternatywę dla stosowania klasycznych NLPZ i IPP; u chorych z grupy najwyższego ryzyka powikłań leczenia z przewodu pokarmowego warto rozważyć skojarzoną terapię inhibitorem COX-2 oraz IPP.
Nie od dzisiaj wiadomo, że nadużywanie powszechnych NLPZ wiąże się z dużym ryzykiem zarówno ze strony układu sercowo-naczyniowego ale i pokarmowego czy moczowego. PROFIL BEZPIECZEŃSTWA NLPZ — WSTĘP Profil bezpieczeństwa NLPZ zależy od mechanizmu działania tych leków i w dużej mierze od ich hamującego wpływu na cyklooksygenazę (COX, cyclooxygenase), a zwłaszcza na jej poszczególne izoformy. Obecnie wiadomo, że dwie główne izoformy — COX-1 i COX-2 — są zaangażowane w liczne procesy fizjologiczne i patofizjologiczne, co powoduje, że wybiórcze i wysoce selektywne hamowanie którejkolwiek z nich musi się wiązać zarówno z korzystnymi, jak i niekorzystnymi efektami. Ich rola nie jest komplementarna i często obie postaci COX są zaangażowane wspólnie w ten sam proces, na przykład w badaniach przedklinicznych dowiedziono, że hamowanie COX-2 w fazie rezolucji stanu zapalnego przedłuża procesy gojenia i przykładowo opóźnia proces gojenia wrzodu i bliznowacenie, prawdopodobnie wskutek zmniejszenia proliferacji komórek epitelialnych. Z kolei COX-1 może brać udział w początkowej fazie zapalenia, w trakcie którego następuje przede wszystkim zwiększenie aktywności COX-2 . Badania wpływu NLPZ na ryzyko sercowo-naczyniowe zintensyfikowano po doniesieniach o niekorzystnym działaniu rofekoksybu, który w 2004 roku został z tego powodu wycofany z rynku. Rok później Food and Drug Administration w Stanach Zjednoczonych zaleciła umieszczenie tak zwanego ostrzeżenia w ramce dla wszystkich leków z grupy NLPZ dostępnych na receptę, w którym informuje o możliwości wystąpienia zawału serca, nagłego zgonu sercowego lub udaru mózgu, szczególnie u osób z już stwierdzoną chorobą układu krążenia lub czynnikami ryzyka sercowo-naczyniowego oraz w przypadku dłuższego stosowania leków z tej grupy. Zakrzepicę wewnątrznaczyniową uznaje się za najistotniejszy czynnik w powstawaniu incydentów sercowo-naczyniowych. Wraz z syntazą PGI2 w śródbłonku naczyniowym i w mięśniówce gładkiej COX-2 wywołuje efekt przeciwagregacyjny oraz wazodylatacyjny. Inhibicja enzymów zaburza zatem równowagę między tromboksanem a prostacykliną i inicjuje procesy prozakrzepowe. Powikłania zakrzepowe u pacjentów ze schorzeniami układu sercowo-naczyniowego i miażdżycą mogą być również wynikiem hamowania syntezy prostaglandyny PGD2, która wywiera efekt przeciwzapalny. Jednak w miażdżycowo zmienionym naczyniu kumulacji podlega głównie aterogenna PGE2, która sprzyja wytwarzaniu w makrofagach enzymów destabilizujących i powodujących pękanie blaszek miażdżycowych. Zawał serca czy udar mózgu może być właśnie takim następstwem destabilizacji blaszki. W tym wypadku inhibicja COX-2 (i tym samym syntezy PGE2) może okazać się korzystna, gdyż ogranicza proces przekształcania blaszki miażdżycowej ze stabilnej w niestabilną, co zapobiega postępowi miażdżycy i zmniejsza ryzyko zdarzeń sercowo-naczyniowych. Nasilenie procesu aterogenezy może przebiegać również niezależnie od inhibicji COX-2 i wiązać się z aktywnością prooksydacyjną (stymulującą procesy wolnorodnikowe) NLPZ, ale wyłącznie należących do grupy pochodnych sulfonowych (tzw. metylsulfonów), jak na przykład rofekoksyb i etorykoksyb . Związki te zwiększają wrażliwość lipidów na oksydatywne modyfikacje. Przyspieszają w sposób dawkozależny proces tworzenia wolnych rodników w lipoproteinach o niskiej gęstości (LDL, low-density lipoprotein), co udowodniono w trakcie badania próbek ludzkiego osocza oraz izolowanych próbek cholesterolu frakcji LDL. Podobnej aktywności prooksydacyjnej nie stwierdzono natomiast w odniesieniu do sulfonamidów (celekoksybu, waldekoksybu), nawet w przypadku stosowania tych leków w dawkach przekraczających terapeutyczne, jak również dla nieselektywnych NLPZ (naproksenu, ibuprofenu, diklofenaku). Ryzyko sercowo-naczyniowe może być ponadto wynikiem wzrostu szybkości tworzenia izoprostanów (F2), produktów nieenzymatycznej peroksydacji lipidów błonowych, formowanych in situ w fosfolipidach i uwalnianych przez fosfolipozę A2. Obecność tych związków stwierdzono w blaszkach miażdżycowych oraz utlenowanych cząsteczkach LDL . Formowanie izoprostanów w utlenionych LDL może się zakończyć ich wychwytem przez makrofagi i utworzeniem komórek piankowatych. Izoprostany mogą także modyfikować funkcjonowanie komórek mięśni gładkich naczyń. Podwyższona zawartość izoprostanów, jaką powodują pochodne sulfonowe (rofekoksyb, etorykoksyb), koreluje z procesami destabilizacji blaszki miażdżycowej i ryzykiem ostrych zespołów wieńcowych. Ponadto F2-izoprostany pełnią ważną rolę w regulacji ciśnienia tętniczego, wywołują skurcz naczyń krwionośnych, zwiększają resorpcję sodu w cewkach nerkowych, pobudzają wytwarzanie naczyniozwężającej endoteliny, nasilają proliferację mięśni gładkich naczyń krwionośnych oraz działają prozakrzepowo. Powyższa hipoteza może zatem tłumaczyć, dlaczego nadciśnienie tętnicze i obrzęki częściej obserwuje się u pacjentów leczonych rofekoksybem niż u leczonych celekoksybem i innymi NLPZ. Inhibitory COX-2, wstrzymując syntezę PGE2 oraz PGI2, hamują również kardioprotekcyjną rolę prostaglandyn w przypadku niedokrwienia i nasilają stopień uszkodzenia miocytów serca. Ekspresja COX-2 oraz syntazy tlenku azotu i fosforylacja białek rozpoczyna się już kilka minut po zadziałaniu bodźca niedokrwiennego w tak zwanym wczesnym okresie ochronnym trwającym 2– –3 godziny po uszkodzeniu. W badaniach przedklinicznych zaobserwowano nasiloną ekspresję COX-2 w okresie niedokrwienia i zawału serca . Pośrednią przyczyną ryzyka sercowo-naczyniowego może być także wzrost ciśnienia krwi w trakcie terapii COX-2 i nieselektywnymi inhibitorami COX-1, spowodowany zahamowaniem syntezy prostaglandyn PGE2 i PGI2 . Prostaglandyny syntetyzowane w korze nerek modyfikują regionalny przepływ krwi, filtrację kłębuszkową i uwalnianie reniny. Natomiast prostaglandyny syntetyzowane w rdzeniu, poza rdzeniowym przepływem krwi, regulują również cewkową odpowiedź na wazopresynę oraz reabsorpcję chlorku sodu w pętli Henlego. Zablokowanie tych naturalnych mechanizmów przez NLPZ może prowadzić do ostrej przednerkowej niewydolności, retencji sodu i wody oraz nadciśnienia z oporności na dotychczas stosowane leczenie hipotensyjne. Najwięk sze ryzyko nadciśnienia, obrzęków obwodowych oraz zastoinowej niewydolności serca dotyczy terapii rofekoksybem . Wydaje się, że w tym przypadku stopień powinowactwa do COX-2 nie odgrywa istotnej roli, ponieważ lumirakoksyb, bardziej selektywny COX-2 niż rofekoksyb, nie wykazuje potencjalnego efektu hipertensyjnego. Przyczyn upatruje się raczej w odmiennym metabolizmie rofekoksybu, przebiegającym z udziałem reduktaz cytoplazmatycznych. Wazoaktywne hormony (np. aldosteron) są metabolizowane w ten sam sposób, co rofekoksyb, zatem jest wysoce prawdopodobne, że lek ten może kompetycyjnie hamować metabolizm tych hormonów i zwiększać stężenie aldosteronu. Negatywne oddziaływanie aldosteronu na układ krążenia powoduje wzrost ciśnienia tętniczego oraz nasilenie działania prozakrzepowego, na przykład poprzez wzrost stężenia inhibitora aktywatora plazminogenu. Pozostałe COX-2 inhibitory (w tym celekoksyb) są metabolizowane głównie przez układ cytochromu P450. Powyższe hipotezy wskazują, że terapia polegająca na oddziaływaniu na poziomie cyklooksygenaz może przynosić zarówno pozytywne, jak i negatywne skutki, które — być może — jest w stanie pokonać tylko interwencja farmakologiczna na poziomie poszczególnych syntaz lub receptorów prostanoidów. Podsumowując efekty działania NLPZ, które przypuszczalnie odpowiadają za ich niekorzystny wpływ na ryzyko sercowo-naczyniowe, należy wymienić: dysfunkcję śródbłonka (zaburzenia wazodylatacji i agregacji płytek), wzrost ciśnienia tętniczego (na skutek retencji wody i sodu oraz obniżenia skuteczności leków hipotensyjnych) oraz działanie obniżające skuteczność stosowanego jednocześnie kwasu acetylosalicylowego. Wszystkie NLPZ, zarówno klasyczne, nieselektywne (z wyjątkiem kwasu acetylosalicylowego), jak i selektywne inhibitory COX-2, mogą powodować zwiększone ryzyko ze strony układu sercowo-naczyniowego. Jednak czy ryzyko to jest tożsame dla wszystkich NLPZ, innymi słowy, czy mamy do czynienia z efektem klasy? Pojęcie to jest raczej zarezerwowane dla leków o podobnej strukturze chemicznej, mechanizmie działania, efekcie farmakologicznym oraz profilu działań niepożądanych. Duża różnorodność NLPZ rodzi słuszne przypuszczenia, że w zakresie ryzyka sercowo-naczyniowego te leki także nie są identyczne. Już same inhibitory COX-2 różnią się strukturą molekularną; do sulfonamidów należą celekoksyb i waldekoksyb, a do sulfonów — rofekoksyb i etorykoksyb. Wykazują ponadto odmienną selektywność w stosunku do COX-2 (celekoksyb — dość słaby inhibitor, rofekoksyb — silny inhibitor) i różnią się okresem półtrwania (celekoksyb — krótki T1/2, rofekoksyb — długi T1/2), objętością dystrybucji (celekoksyb — bardzo duża, rofekoksyb — duża) oraz samym przebiegiem metabolizmu (celekoksyb i pozostałe COX-2 inhibitory — metabolizm z udziałem cytochromu P450, rofekoksyb — w obecności reduktaz). Nie dziwi więc fakt, że inhibitory COX-2, a także nieselektywne NLPZ, wykazują zróżnicowany wpływ na ciśnienie tętnicze, funkcję śródbłonka naczyń, poziom stresu oksydacyjnego, ekspresję czynnika tkankowego, proliferację mięśniówki gładkiej naczyń, aktywację NH2-końcowej kinazy c-jun, przerost błony wewnętrznej, tak zwanej neointimy, i tym samym na ryzyko restenozy. Różnice w farmakokinetyce NLPZ mogą się przyczynić do różnic w profilu bezpieczeństwa. Preparaty o długim okresie półtrwania podawane raz/dobę (np. rofekoksyb) oraz leki o krótszym okresie półtrwania, a dawkowane częściej (np. diklofenak) mogą znacznie dłużej blokować centrum aktywne cyklooksygenazy niż leki o krótkim okresie półtrwania stosowane raz/dobę (np. celekoksyb). Wszystko to wskazuje na wyraźną różnorodność NLPZ, która znajduje odzwierciedlenie w badaniach klinicznych. Niesteroidowe leki przeciwzapalne, zwłaszcza te o długim okresie półtrwania, zwiększają ryzyko zaostrzenia niewydolności serca (w tym także hospitalizacji z tego powodu), szczególnie w pierwszych dniach ich stosowania oraz w grupie chorych w starszym wieku. Także w przypadku niewydolności serca ryzyko związane ze stosowaniem różnych NLPZ nie wydaje się jednakowe. Celekoksyb okazał się bezpieczniejszą alternatywą niż rofekoksyb i klasyczne NLPZ u pacjentów powyżej 66. roku życia z zastoinową niewydolnością serca. Ryzyko zgonu i hospitalizacji z powodu zastoinowej niewydolności serca było mniejsze w grupie pacjentów leczonych inhibitorem COX-2 . Leki te, jak już wspominano, omawiając możliwe mechanizmy niekorzystnego wpływu NLPZ na czynność układu krążenia, także zwiększają ciśnienie tętnicze i osłabiają działanie leków hipotensyjnych (szczególnie beta-adrenolityków, leków moczopędnych i inhibitorów konwertazy angiotensyny). Dotyczy to szczególnie chorych z ciężką zastoinową niewydolnością serca i nadciśnieniem tętniczym oraz chorych w podeszłym wieku, u których przepływ nerkowy jest ograniczony. Działanie hipertensyjne wydaje się w różnym stopniu nasilone w przypadku poszczególnych NLPZ, w tym także inhibitorów COX- -2 (np. rofekoksyb zwiększał ciśnienie tętnicze dużo bardziej niż celekoksyb, który praktycznie nie zaburzał jego wartości). Z kolei w badaniu CLASS (Celecoxib long-term Arthritis Safety Study) stosowanie celekoksybu w dawce 400 mg 2 razy/dobę (2–4-krotnie większej niż zatwierdzona w zapaleniu stawów, w zależności od lokalnie przyjętych wskazań do stosowania) wiązało się z podobnym ryzykiem rozwoju lub nasileniem nadciśnienia oraz obrzęków, jak w przypadku pacjentów leczonych diklofenakiem (w dawce 75 mg 2 razy/d.) i istotnie niższym w porównaniu z ibuprofenem (w dawce 800 mg 3 razy/d.). Wyniki metaanalizy obejmującej 130,5 tysiąca chorych potwierdziły, że koksyby okazały się bardzo różnie wpływać na ciśnienie tętnicze, przy czym znaczący wzrost ciśnienia obserwowano w przypadku stosowaniu rofekoksybu i etorykoksybu, natomiast celekoksyb, waldekoksyb oraz lumirakoksyb wywierały na ciśnienie niewielki wpływ. Nie można także pominąć działania NLPZ zmniejszającego skuteczność profilaktycznego działania kwasu acetylosalicylowego. Wykazano, że ibuprofen podawany razem z kwasem acetylosalicylowym może się wiązać jako pierwszy z centrum katalitycznym enzymu COX-1 i kompetycyjnie hamować enzym, znosząc lub osłabiając przeciwpłytkowe działanie kwasu acetylosalicylowego. Podobne działanie raportowano także dla flurbiprofenu oraz indometacyny. W związku z tym podczas terapii ważna jest kolejność podawania NLPZ i kwasu acetylosalicylowego. Nie obserwowano zniesienia efektu przeciwpłytkowego, gdy ten ostatni był podawany 2 godziny przed nieselektywnym NLPZ, to jest ibuprofenem. Natomiast przy odwróconej kolejności, gdy ibuprofen podawano 2 godziny przed kwasem acetylosalicylowym, powodowało to redukcję lub zniesienie efektu antyagregacyjnego. Dlatego podczas przyjmowania nieselektywnych NLPZ kwas acetylosalicylowy powinien być bezwzględnie podawany wcześniej — przynajmniej 2 godziny przed zastosowaniem tych pierwszych. Tej niekorzystnej interakcji nie obserwowano w przypadku stosowania celekoksybu, co prawdopodobnie wynika z małego wpływu na COX-1 i niekonkurowania z kwasem acetylosalicylowym o miejsce wiązania z cyklooksygenazą . Powyższe badania wskazują, że ryzyko sercowo-naczyniowe wydaje się dotyczyć wszystkich NLPZ, chociaż w różnym stopniu. O tym ryzyku wydaje się mniej decydować stopień relatywnej selektywności względem COX-1 i COX-2, a bardziej bezwzględna siła i czas hamowania enzymów. Z pewnością ryzyko sercowo-naczyniowe zwiększa się wraz z dawką i czasem trwania leczenia. Dlatego, rozpoczynając leczenie NLPZ, należy wziąć pod uwagę ryzyko sercowo-naczyniowe u danego chorego, jak również przewidywany okres leczenia (im krótszy, tym lepiej) oraz dawkowanie (im mniejsza dawka, tym bezpieczniejsze leczenie). Zgodnie z częścią dotyczącą gastrotoksyczności NLPZ poświęćmy znów nieco miejsca celekoksybowi, jako praktycznie jedynemu dostępnemu koksybowi, i jego wpływowi na ryzyko sercowo-naczyniowe. Ryzyko to w wielu cytowanych już badaniach wydaje się porównywalne z nieselektywnymi NLPZ. Praktycznie do tej pory jedynie w badaniu APC (Adenoma Prevention with Celecoxib) wykazano zależny od dawki celekoksybu wzrost ryzyka sercowo-naczyniowego w porównaniu z placebo. W badaniach, w których ten lek porównywano z innymi NLPZ, okazał się on co najmniej równie bezpieczny (a nawet bezpieczniejszy niż np. naproksen w badaniu ADAPT). Sercowo-naczyniowe bezpieczeństwo celekoksybu nie gorsze niż klasycznych NLPZ i lepsze niż pozostałych koksybów potwierdzono także w metaanalizach. Odmienny profil ryzyka celekoksybu można tłumaczyć zależną od dawki inhibicją enzymu COX-2 przez selektywny NLPZ. Lek stosowany w dużych dawkach (celekoksyb 400 mg) 2 razy/dobę może powodować długotrwałe zahamowanie aktywności enzymu. Natomiast leczenie małymi dawkami celekoksybu (200 mg) lub dużą dawką, ale stosowaną raz/dobę, skutkuje krótkotrwałym zablokowaniem centrum aktywnego enzymu, co może się okazać bardziej korzystną strategią, przynoszącą pożądane efekty w postaci: przeciwzapalnego wpływu na śródbłonek naczyń i zahamowania stanu zapalnego naczyń, nacieków komórek jednojądrzastych, poprawę dostępności tlenku azotu, zwiększanie stabilności blaszki i tym samym zmniejszenie progresji miażdżycy, czego nie obserwowano w przypadku innych selektywnych inhibitorów COX-2. Metaanaliza 6 badań klinicznych z randomizacją i udziałem grupy kontrolnej otrzymującej placebo potwierdziła wzrost ryzyka zawału serca, zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych, udaru mózgu, niewydolności serca oraz powikłań zatorowo- -zakrzepowych w przypadku stosowania dawki 200 mg, a szczególnie 400 mg celekoksybu stosowanych 2 razy/ /dobę; niekorzystnego działania nie obserwowano natomiast dla jednorazowej dawki 400 mg. Zwiększone ryzyko wymienionych zdarzeń sercowo-naczyniowych związane ze stosowaniem celekoksybu obserwowano przede wszystkim u chorych z grup wysokiego ryzyka (chorzy w wieku > 75 lat, ze współistniejącą cukrzycą, nadciśnieniem, hiperlipidemią, palący tytoń, z wywiadem w kierunku choroby krążenia). Największa jak dotychczas metaanaliza, opierająca się łącznie na 39 badaniach, przeprowadzonych w różnych grupach chorych (z reumatoidalnym zapaleniem stawów, chorobą zwyrodnieniową stawów, zesztywniających zapaleniem stawów kręgosłupa, dolegliwościami bólowymi z dolnego odcinka kręgosłupa, chorobą Alzheimera) nie potwierdziła jednak związku dawki celekoksybu z ryzykiem sercowo-naczyniowym. Lek okazał się związany z porównywalnym ryzykiem sercowo-naczyniowym, jak inne klasyczne NLPZ, bez względu na podstawowe schorzenie, z powodu którego leki te przyjmowano, stosowanie kwasu acetylosalicylowego lub wyjściową charakterystykę chorych. Istotne dla zrozumienia ryzyka sercowo-naczyniowego związanego ze stosowaniem celekoksybu informacje są spodziewane się po badaniu PRECISION — wieloośrodkowym projekcie badawczym z randomizacją i podwójnie ślepą próbą, którego celem jest ocena ryzyka zdarzeń sercowo-naczyniowych (pierwszorzędowy punkt końcowy zdefiniowany według Antiplatelet Trialists Collaboration obejmuje zgon z przyczyn sercowych, nieprowadzący do zgonu zawał serca lub udar mózgu) związanego z przyjmowaniem celekoksybu oraz nieselektywnych NLPZ (naproksen/ibuprofen) w grupie 20 tysięcy osób. Pierwszych wyników oczekuje się na przełomie 2014 i 2015 roku. Teoria o znikomym ryzyku zdarzeń sercowo-naczyniowych po klasycznych, nieselektywnych NLPZ nie znajduje odzwierciedlenia w badaniach klinicznych i odwrotnie — hipoteza o szkodliwym wpływie na układ sercowo-naczyniowy jedynie selektywnych inhibitorów COX-2 nie odnosi się w równym stopniu do wszystkich leków należących do tej grupy. W praktyce klinicznej oznacza to, że, lecząc pacjenta, zwłaszcza obciążonego ryzykiem sercowo-naczyniowym, klasycznym NLPZ również naraża się go na możliwość wystąpienia incydentów sercowo-naczyniowych. Natomiast stosując inhibitor COX-2 (np. celekoksyb) krótkotrwale i w małych dawkach, nie narażamy pacjenta na takie samo ryzyko sercowo-naczyniowe, jakie przypisywano pozostałym, wycofanym już lekom z tej grupy. Margines ryzyka w farmakoterapii będzie istniał zawsze, ponieważ reakcje na leczenie NLPZ u poszczególnych chorych są bardzo indywidualne. Zatem w przypadku NLPZ terapia jest sztuką kompromisu opartą na dogłębnym oszacowaniu stosunku korzyści do ryzyka, jakie może odnieść pacjent. Istotne znaczenie dla zmniejszenia ryzyka wystąpienia działań niepożądanych ze strony przewodu pokarmowego oraz układu sercowo- -naczyniowego ma indywidualizacja leczenia i kierowanie się nadrzędną zasadą primum non nocere. Natomiast lepsza znajomość stopnia ryzyka związanego z terapią NLPZ wśród lekarzy, a także wiedza na temat zaleceń dotyczących zapobiegania działaniom niepożądanym lub ich leczenia może zminimalizować to zagrożenie. Uwagi praktyczne dotyczące stosowania NLPZ są następujące: • rozpoczynając leczenie NLPZ, należy wziąć pod uwagę ryzyko sercowo-naczyniowe u danego chorego, stosowane leki kardiologiczne oraz przewidywany okres leczenia NLPZ (możliwie jak najkrótszy) i sposób ich dawkowania; należy unikać stosowania NLPZ u chorych w okresie do 3–6 miesięcy po ostrym zespole wieńcowym; u chorych stosujących profilaktycznie kwas acetylosalicylowy preferuje się paracetamol; celekoksyb nie zaburza profilaktycznego działania kwasu acetylosalicylowego — może być przyjmowany niezależnie od stosowania kwasu acetylosalicylowego; • należy ocenić ryzyko gastrologiczne również w kontekście stosowania leków zwiększających to ryzyko (kwas acetylosalicylowy, steroidy, heparyny, doustne leki przeciwkrzepliwe i inne) — wyniki badania CONDOR wskazują, że celekoksyb może stanowić skuteczną i bezpieczną alternatywę dla stosowania klasycznych NLPZ i IPP; u chorych z grupy najwyższego ryzyka powikłań leczenia z przewodu pokarmowego warto rozważyć skojarzoną terapię inhibitorem COX-2 oraz IPP. ( Autorzy: Małgorzata Zaremba, Anna Staniszewska, Maciej Niewada )
Takie doniesienia są bardzo ciekawe, tym bardziej, że bardzo dużo osób przyjmuje niesteroidowe leki zapalne w naszym kraju. Od jakiegoś czasu wspomina się o tym, że konieczna dla zachowania zdrowia naszego organizmu jest odpowiednia higiena jamy ustnej. Specjaliści podkreślają, że choroby przyzębia, które mogą wynikać między innymi z niewłaściwej higieny jamy ustnej mogą przyczyniać się do dwukrotnie większego ryzyka zawału serca i udaru mózgu. Jak się okazuje tylko 1 procent Polaków nie ma problemów z dziąsłami. Choroby dziąseł podobnie jak przyzębia w dużej mierze są spowodowane niewłaściwą higieną jamy ustnej. Jak się okazuje 20-30 osób może wymagać specjalistycznej opieki spowodowanej zaawansowanym stadium choroby. Szczególnie narażone na wystąpienie zawału z tego powodu są osoby po 60 roku życia. Aby utrzymać dobrą kondycję jamy ustnej konieczne jest systematyczne mycie zębów, koniecznie 2 razy w ciągu. Bardzo ważne jest także stosowanie nici dentystycznej ponieważ resztki pokarmowe mogą zalegać w przestrzeniach między zębami. Ciekawą informacją jest to, że kobiety posiadają naturalne czynniki chroniące przed zawałem. Mowa o estrogenach. Dzięki temu ryzyko jego wystąpienia przed 55, a także 40 rokiem życia jest dużo mniejsze niż w przypadku mężczyzn. W każdej chorobie bardzo ważna jest odpowiednia profilaktyka. Dotyczy to także zawału serca. W pierwszej kolejności warto jest zwrócić uwagę na palaczy. Co prawda z roku na rok da się dostrzec, że coraz mniej osób pali papierosy, co jest pozytywną informacją. Ciekawe jest to, że w przypadku nałogu palenia papierosów jest fakt, że kobiety, które to robią i dodatkowo przyjmują tabletki antykoncepcyjne są narażone na jeszcze większe ryzyko wystąpienia zawału serca i udaru mózgu. Szkodliwe związki, które występuje w dymie papierosowym uszkadzają serce oraz naczynia krwionośne, zwiększając ryzyko wystąpienia miażdżycy. Wiele osób uważa, że jeśli wypalana jest przez nich mała liczba papierosów to nie stanowi to dla nich żadnego zagrożenia. W rzeczywistości tak jednak nie jest. Każdy wypalany papieros negatywnie wpływa na nasze zdrowie w tym także na układ sercowo-naczyniowy. Warto jednak jest rzucić papierosy ponieważ jak się okazuje po około 5 latach od zaprzestania palenia ryzyko wystąpienia chorób serca jest zbliżone do poziomu osób, które nie paliły papierosów. Istotne jest także utrzymywanie właściwej masy ciała i zmniejszenia ryzyka rozwoju otyłości, szczególnie typu brzusznego. Nadmierna ilość kilogramów może przyczyniać się do wystąpienia nadciśnienia, cukrzycy, a także hipercholesterolemii. Wszystkie te schorzenia mogą zwiększyć ryzyko zawału serca. Aby nie dopuścić do rozwoju otyłości bardzo ważne jest stosowanie zdrowej, zbilansowanej diety, a także uprawianie regularnej aktywności fizycznej. Odnośnie czasu wykonywania ćwiczeń istnieje wiele wytycznych. Warto jest aby robić to regularnie, kilka razy w tygodniu minimum przez 30-40 minut. Najlepsza jeśli jest to umiarkowany wysiłek. Istnieje wiele form aktywności i z pewnością każdy znajdzie coś dla siebie. Wszyscy powinni również pamiętać o odpowiedniej ilości snu co umożliwia regenerację naszego organizmu i gotowość na podejmowanie działań kolejnego dnia. Nie można także zapominać o regularnym badaniu się oraz monitorowaniu swojego stanu zdrowia. Bardzo ważne jest przeprowadzanie pomiarów ciśnienia tętniczego krwi. Należy kontrolować także poziom cholesterolu we krwi. Po ukończeniu 20 roku życia warto jest je przeprowadzić raz na 5 lat, natomiast po 35 roku życia warto jest je wykonać raz w ciągu roku, najlepiej oceniając także inne parametry krwi. Pamiętać należy również o tym, że jeżeli chodzi o nasze zdrowie dużą rolę odgrywa czynnik genetyczny. Jak się okazuje mutacje w genie LRP8 zlokalizowanym na chromosomie 1. Białko, które jest kodowane przez ten gen pełni rolę receptora dla innego białko apolipoproteiny E, która chroni przed rozwojem miażdżycy. Choroby sercowo-naczyniowe są wciąż najczęstszą przyczyną umieralności w naszym kraju. Jak się okazuje przyczyniają się do 52 procent zgonów wśród kobiet i 41 procent, jeżeli chodzi o mężczyzn. U połowy Polaków czas od wystąpienia pierwszych objawów, do udzielenia pierwszej pomocy w specjalistycznym ośrodku wynosi ponad 260 minut. Jak się okazuje każde pół godziny opóźnienia zwiększa prawdopodobieństwo zgonu o 7,5 procenta. Już od pierwszych chwil od wystąpienia zawału dochodzi do nieodwracalnych zmian w sercu. Powszechnym problemem jest to, że wielu pacjentów bagatelizuje wszelkie objawy, na które wciąż zwracają uwagę lekarze, a także różne kampanie. Konieczne jest aby chory, w takiej sytuacji jak najlepiej trafił w ręce specjalistów. Wśród wspomnianych objawów wymienia się ból i pieczenie za mostkiem, mogą występować także duszności, obfite zimne poty, ból w plecach, żuchwie, a także barku. Może mieć miejsce także utrata przytomności, nudności czy zawroty głowy. Jak się okazuje wiedza obywateli naszego kraju na temat objawów zawału jest na dobrym poziomie bowiem ponad 70 procent wie, że ból w klatce może świadczyć o zawale. Problemem jest to, że mniej niż jedna czwarta osób w takiej sytuacji zadzwoniłaby po pogotowie, a jak wcześniej wspomniałem czas udzielenia pierwszej pomocy odgrywa ogromną rolę. Wiele osób podobne dolegliwości wiąże z silnymi emocjami, które mogą im towarzyszyć w różnych sytuacjach. Eksperci podkreślają, że najlepiej aby była ona udzielona w ciągu 60-90 minut. Wydaje mi się, że w sytuacji, w której osoby nie mają pewności czy doszło do zawału ponieważ objawy nie mogą być aż tak typowe to lepiej jest skonsultować się ze specjalistą czy faktycznie doszło do zawału. W drugiej połowie kwietnia w naszym kraju obchodziliśmy Tydzień dla Serca. Jest to moment, w którym specjaliści w szczególności chcą zwrócić uwagę na zagrożenia jakie mogą stanowić choroby serca. Kolejnym założeniem kampanii jest ukazanie w jaki sposób należy zapobiegać chorobom serca. Oczywiście w dużej mierze należy skupić się na zdrowej diecie, a także systematycznej aktywności fizycznej. Organizowanie takich kampanii jest bardzo ważne ponieważ każdego roku dochodzi do 70 tysięcy zawałów zdiagnozowanych koronarograficznie, a aż jedna piąta pacjentów umiera w ciągu roku od wystąpienia zawału. Konieczna jest również kontynuacja programów, których celem jest opieka nad pacjentami kardiologicznymi, a także rozpoczynanie kolejnych. Rehabilitacja kardiologiczna jest bardzo ważna i istotne jest aby była rozpoczęta możliwie jak najszybciej jak jest to możliwe. Od zeszłego roku ruszył bezpłatny program, który pozwala wrócić do zdrowia osobom po zawale serca czy też udarze mózgu. Przykładowo na Pomorzu objęto nim 9,5 tysiąca aktywnych zawodowo osób, a także 1700 osób po incydentach kardiologicznych. Dużym plusem takiej rehabilitacji jest to, że w skład zespołu, który będzie opiekował się pacjentem będzie wchodzić kardiolog, fizjoterapeuta, pielęgniarka oraz dietetyk. Dzięki temu chory będzie mógł liczyć na porady z różnych dziedzin, a przecież o to właśnie chodzi, żeby kompleksowo zaopiekować się pacjentem. Po zakwalifikowaniu chorego do wspomnianego programu będzie on brał udział w co najmniej 16 sesjach prowadzonych przez różnych specjalistów. Bardzo ciekawym elementem całego projektu jest to, że chorzy będą mogli kontaktować się z wykwalifikowanymi osobami poprzez platformę internetową. W dzisiejszych czasach takie rozwiązania stają się standardem. Dzięki temu chory będzie mógł skorzystać z porad ekspertów nie opuszczając domu. Należy pamiętać o tym, że wiele osób mieszka w znacznej odległości od ośrodków zdrowia i taki stały kontakt z pewnością wydaje się być dobrym rozwiązaniem, dzięki którym nie będzie konieczności pokonywania znacznych odległości. Oczywiście takie sytuacje można rozwiązywać telefonicznie, jednak nie zawsze jest na to czas. Platforma umożliwia pacjentowi w wolnej chwili odpowiedzieć pacjentowi, a wszystkie porady zostaną zapisane. Oczywiście pacjentami kardiologicznymi, szczególnie po zawałach są zwykle starsze osoby, jednak dobrą informacją jest to, że coraz chętniej starają się oni opanować umiejętność korzystania z komputera, smartfona czy też Internetu. Z pewnością jest to dla nich duże ułatwienie więc dobrze, że pomyślano o takim właśnie rozwiązaniu.
Postęp w medycynie umożliwił ratowanie życia osób po zawale, jednak zawał powoduje trwałe uszkodzenie serca i zwykle prowadzi do jego niewydolności. Osoby z tą chorobą wymagają właściwej, koordynowanej opieki oraz właściwej farmakoterapii, która pozwala uniknąć zaostrzeń choroby. Bez tego bardzo szybko ponownie dochodzi u nich do epizodu kardiologicznego, który kończy się hospitalizacją i pogorszeniem stanu zdrowia lub wręcz śmiercią. Środowisko pacjentów wskazują na poprawę swojej sytuacji w konkretnych działaniach. Mowa o powszechnym dostępie do Koordynowanej Opieki nad pacjentem z Niewydolnością Serca, a także w dostępie do optymalnej terapii, która zmniejsza śmiertelność, redukuje liczbę uciążliwych hospitalizacji będących konsekwencją zaostrzeń choroby, a także korzystnie wpływają na tak ważną dla chorych jakość życia. Liczba hospitalizacji z powodu niewydolności serca jest w Polsce 2,5-krotnie wyższa niż średnia dla wszystkich 36 krajów OECD. Co godzinę umiera w naszym kraju 16 osób z rozpoznaną niewydolnością serca. To główna przyczyna zgonów w Polsce. Co roku zabija ona 140 tysięcy osób. Eksperci wskazują, że od momentu rozpoznania choroby aż 40,6 procent pacjentów nie przeżywa 5 lat życia. Niewydolność serca gorzej rokuje niż jego zawał, rak prostaty czy jelita grubego. Konieczne jest więc wprowadzenie modyfikacji w opiece nad pacjentami w naszym kraju, ale nie można zapominać o tym, że to jak będzie wyglądało ich zdrowie i życie zależy w większości od nich samych. Kolejnym z takich działań, które ma to zmienić jest rozpoczęciu pilotażu Krajowej Sieci Kardiologicznej (KSK) w województwie mazowieckim, który ma się skupiać na diagnozowaniu i leczeniu kilku podstawowych chorób sercowo-naczyniowych takich jak zaburzenia rytmu serca, niewydolności serca, chorób zastawek, które są coraz częstszą przyczyną problemów zdrowotnych w naszym społeczeństwie, a także nadciśnienia tętniczego. Elektroterapia polegająca na zastosowaniu stałej stymulacji serca, nazywana stymulacją resynchronizującą, może pomóc pewnej grupie pacjentów z niewydolnością serca. Zaburzona sekwencja skurczu komór serca w wielu przypadkach jest związana z jego niewydolnością. Wielu chorym mogą jednak pomóc wszczepiane aparaty takie jak stymulatory i kardiowertery-defibrylatory z funkcją resynchronizacji. Ułatwiają one uporządkować skurcze serca i poprawiają samopoczucie pacjenta. Resynchronizacja polega na jednoczesnej stymulacji prawej i lewej komory serca. Ma to istotne znaczenie w przypadku osób z blokiem lewej odnogi pęczka Hisa, czyli przypadłością charakterystyczną dla chorych z zaawansowaną niewydolnością serca. Resynchronizacja stosowana jest u osób z tzw. dyssynchronią skurczu i zaawansowaną niewydolnością serca. Tylko w takiej sytuacji ta metoda terapii ma sens. Nie należy jednak wykonywać jej zbyt późno, bo prawdopodobieństwo związane z jej użyciem może przewyższyć oczekiwane korzyści. Coraz więcej aplikacji pomaga w kontrolowaniu naszego stanu zdrowia. Nie dotyczy to jedynie aktywności sportowych, ale przydaje się też do monitorowania przebiegu różnych chorób. Analiza głosu przy wykorzystaniu aplikacji na smartfona, pozwala na wykrycie przekrwienia płuc u pacjentów z niewydolnością serca. Pozwoli to na wcześniejszą interwencję lekarza, zanim stan zdrowia chorego ulegnie pogorszeniu. Przeprowadzono badania na 40 pacjentach z ostrą niewydolnością serca. Każdy z nich nagrał próbkę swojego głosu, który został przeanalizowany przez program. Przekrwienie płuc przyczyniało się do subtelnych zmian w mowie, które bardzo dokładnie wychwyciła aplikacja. Jeżeli pojawią się pierwsze objawy, aplikacja je “wychwyci” i natychmiast przekaże takie informacje lekarza, który przepisze właściwe leki. Można będzie w ten sposób zareagować zanim stan pacjenta się pogorszy. W naszym kraju na 100 Polaków w przedziale wiekowym 40-44 lata, zawał przechodzi średnio 121 mężczyzn i 25 kobiet. Nawet 90 procent osób, które przeszły zawał serca przed czterdziestym rokiem życia to osoby palące papierosy. W czasie epidemii SARS-CoV-2 w Europie liczba procedur kardiologii interwencyjnej podejmowanych w terapii zawału serca STEMI zmniejsza się średnio o około 20 procent, a w zawale serca NSTEMI nawet o 30 procent. Główny spadek liczby wykonywanych procedur kardiologii interwencyjnej związany jest z obawą pacjentów przed zgłoszeniem do placówek medycznych. Uzyskane w europejskich analizach dane wskazują również na znaczące opóźnienie w realizacji procedur kardiologii interwencyjnej w odniesieniu do wystąpienia pierwszych objawów zawału serca. W wielu przypadkach pacjenci próbują samemu podejmować leczenie. Dopiero nasilające objawy duszności i bólu w klatce piersiowej skłaniają ich do poszukiwania pomocy. Wiąże się to ze zwiększoną liczbą przypadków najcięższych postaci zawału serca, towarzyszących niewydolności serca, a co za tym idzie większego ryzyko powikłań i konieczność zastosowania złożonych i skomplikowanych procedur kardiologii interwencyjnej. W początkowym okresie pandemii pacjenci byli zaniepokojeni doniesieniami dotyczącymi wzrastającej liczby zakażeń. Dodatkowo przekazywano dane o przypadkach stwierdzania ognisk COVID-19 w placówkach opieki i ośrodkach ochrony zdrowia, głównie w domach pomocy społecznej i szpitalach. Pacjenci stawali przed bardzo trudnym wyborem: odczuwali dotkliwe objawy, które mogły świadczyć o zawale serca, ale jednocześnie obawiali się przyjazdu do szpitala, gdzie w ich przekonaniu istniało realne zagrożenie zakażenia koronawirusem. Pacjenci obawiali się zachorowania i trudnych do przewidzenia powikłań infekcji. W marcu i kwietniu lęk przed COVID-19 często zwyciężał z decyzją o zgłoszeniu się do ośrodka. Dane systemu Państwowego Ratownictwa Medycznego wskazują, że w marcu i kwietniu ubiegłego roku liczba wezwań pacjentów z bólem w klatce piersiowej spadła o kilkanaście procent. Zawał u kobiet bywa bardzo często nieprawidłowo rozpoznany i niewłaściwie wyleczony ponieważ symptomy nie są tak oczywiste. W przypadku młodych kobiet prawdopodobieństwo wystąpienia zawału serca jest na dosyć niskim poziomie, ale drastycznie wzrasta po 50 roku życia. Wraz ze spadkiem poziomu estrogenu w organizmie kobiety, związanego z menopauzą zawał serca u kobiet jest zjawiskiem równie powszechnym, jak zawał serca mężczyzn. Kobiety rzadziej trafiają do szpitala z powodu rozpierającego bólu zamostkowego, który promieniuje do żuchwy, pleców czy przedramienia. Częściej występujące symptomy to duszności, uderzenia gorąca mdłości i uczucie niestrawności, zawroty głowy, nagłe osłabienie czy zmęczenie jak w przypadku przebiegu grypy, bóle pleców. Ryzyko wystąpienia zawału serca u kobiet jest też dużo większe niż w przypadku mężczyzn. Oprócz standardowych czynników, które zwiększają zachorowalność, takich jak palenie papierosów, długotrwały i silny stres, choroba wieńcowa, nadciśnienie, miażdżyca, cukrzyca, czynniki genetyczne czy wysoki poziom “złego” cholesterolu, zawał u kobiet może wystąpić w wyniku powikłań ciąży czy usunięcia macicy. Same kobiety często bagatelizują wcześniej wspomniane symptomy, kojarząc je z menopauzą, a nie zawałem. W takim wypadku nie warto zwlekać z wezwaniem karetki, ponieważ fachowa i co najważniejsze, skuteczna pomoc musi nastąpić jak najszybciej. Dopiero od jakiegoś czasu naukowcy zaczęli analizować różnice między zawałem serca u kobiet i mężczyzn, ponieważ nie tylko objawy, ale także metody leczenia w przypadku obydwu płci są równe. Do tej pory naukowcy bardziej skupiali się na mężczyznach w swoich badaniach, dlatego zarówno prowadzone badania, jak i dopuszczone do obrotu leki, nie brały pod uwagę przebiegu choroby u kobiet. Kobiety są również rzadziej kierowane na specjalistyczne badania i testy diagnostyczne, ponieważ ryzyko wystąpienia zawału serca jest niedoszacowane. Ponadto niektóre testy skonstruowane są w ten sposób, że dają fałszywe wyniki u kobiet, ponieważ były opracowywane z myślą o mężczyznach. To wszystko sprawia, że kobiety są później niż mężczyźni kierowani na badania, a leczenie wdrażane jest za późno.