WskazaniaProdukt leczniczy jest wskazany u osób dorosłych w leczeniu inwazyjnej aspergilozy, mukormykozy u pacjentów, u których leczenie amfoterycyną B nie jest wskazane (patrz ChPL). Należy uwzględnić oficjalne wytyczne dotyczące właściwego zastosowania leków przeciwgrzybiczych.DawkowanieKaps. Dawka nasycająca. Zalecana dawka nasycająca to 2 kaps. (co odpowiada 200 mg izawukonazolu) podawane co 8 h przez pierwsze 48 h (łącznie 6 podań). Dawka podtrzymująca. Zalecana dawka podtrzymująca to 2 kaps. (co odpowiada 200 mg izawukonazolu) raz/dobę, zaczynając podawanie po 12-24 h od podania ostatniej dawki nasycającej. Czas trwania leczenia powinien zależeć od odpowiedzi klinicznej. W przypadku długotrwałego leczenia pow. 6 m-cy, należy dokładnie rozważyć stosunek korzyści do ryzyka. Zmiana na infuzję dożylną. Produkt jest również dostępny w postaci proszku do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji zawierającego 200 mg izawukonazolu. Na podstawie dużej biodostępności po podaniu doustnym (98%, patrz ChPL), zmiana postaci podawanego leku z dożylnej na doustną jest właściwa, gdy jest to klinicznie wskazane. Prosz. do przyg. roztw. Dawka nasycająca. Zalecana dawka nasycająca to 1 fiol. po rozpuszczeniu i rozcieńczeniu (co odpowiada 200 mg izawukonazolu) podawana co 8 h przez pierwsze 48 h (łącznie 6 podań). Dawka podtrzymująca. Zalecana dawka podtrzymująca to 1 fiol. po rozpuszczeniu i rozcieńczeniu (co odpowiada 200 mg izawukonazolu) raz/dobę, zaczynając podawanie po 12-24 h od podania ostatniej dawki nasycającej. Czas trwania leczenia powinien zależeć od odpowiedzi klinicznej (patrz, ChPL). W przypadku długotrwałego leczenia powyżej 6 m-cy, należy dokładnie rozważyć stosunek korzyści do ryzyka. Zmiana na izawukonazol podawany doustnie. Produkt jest również dostępny w postaci kaps. twardych, zawierających 100 mg izawukonazolu. Na podstawie dużej biodostępności po podaniu doustnym (98%, patrz ChPL), zmiana postaci podawanego leku z dożylnej na doustną jest właściwa, gdy jest to klinicznie wskazane. Osoby w podeszłym wieku. Dostosowanie dawki u pacjentów w podeszłym wieku nie jest konieczne; jednak doświadczenie kliniczne dotyczące stosowania u osób w podeszłym wieku jest ograniczone. Zaburzenia czynności nerek. Dostosowanie dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek nie jest konieczne; obejmuje to również pacjentów ze schyłkową niewydolnością nere. Zaburzenia czynności wątroby. Dostosowanie dawki u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby. nie jest konieczne (klasa A i B w skali Childa-Pugha). Nie prowadzono badań nad stosowaniem izawukonazolu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa C według skali Childa-Pugha). Stosowanie leku u tych pacjentów nie jest wskazane, o ile nie uzna się, że korzyści z leczenia przewyższają ryzyko. Dzieci i młodzież. Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu u dzieci i młodzieży <18 lat. Dane nie są dostępne.UwagiKaps. można przyjmować z jedzeniem lub bez niego. Kaps. należy połykać w całości, nie należy żuć, zgniatać, rozpuszczać ani otwierać. Podanie dożylne. Środki ostrożności, które należy podjąć przed użyciem lub podaniem produktu leczniczego. Produkt należy rozpuścić, a następnie rozcieńczyć do stężenia odpowiadającego około 0,8 mg/ml izawukonazolu, przed podaniem w infuzji dożylnej, przez co najmniej 1 h w celu zmniejszenia ryzyka reakcji związanej z infuzją. Infuzję należy przeprowadzić za pomocą zestawu do infuzji z wbudowanym filtrem z mikroporową membraną z polieterosulfonu (PES), o średnicy porów.PrzeciwwskazaniaNadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną. Jednoczesne podawanie z ketokonazolem. Jednoczesne podanie z dużą dawką rytonawiru (>200 mg co h). Jednoczesne podawanie z silnymi induktorami cytochromu CYP3A4/5, takimi jak ryfampicyna, ryfabutin, karbamazepina, długo działające barbiturany (np. fenobarbital), fenytoina i ziele dziurawca lub umiarkowanymi induktorami cytochromu CYP3A4/5, takimi jak efawirenz, nafcylina i etrawiryna. Pacjenci z rodzinnym zespołem krótkiego odstępu QT.Ostrzeżenia specjalne / Środki ostrożnościZaleca się ostrożność podczas przepisywania izawukonazolu pacjentom z nadwrażliwością na inne leki przeciwgrzybicze z grupy azoli. Nadwrażliwość na izawukonazol może skutkować działaniami niepożądanymi, takimi jak: niedociśnienie, niewydolność oddechowa, duszność, wykwit polekowy, świąd i wysypka. Reakcje na infuzję. Zgłaszane reakcje na infuzję podczas dożylnego podania izawukonazolu obejmują niedociśnienie, duszność, zawroty głowy, parestezje, nudności i ból głowy. Infuzję należy przerwać w przypadku wystąpienia tych reakcji. Ciężkie niepożądane reakcje skórne. Zgłaszano przypadki ciężkich skórnych reakcji niepożądanych, takich jak zespół Stevensa-Johnsona podczas stosowania leków przeciwgrzybiczych z grupy azoli. W przypadku wystąpienia u pacjenta ciężkiej skórnej reakcji niepożądanej, należy zaprzestać stosowania produktu leczniczego. Układ sercowo-naczyniowy. Skrócenie odstępu QT. Stosowanie izawukonazolu jest przeciwwskazane u pacjentów z rodzinnym zespołem krótkiego odstępu QT. W badaniu odstępu QT u zdrowych ochotników, stosowanie izawukonazolu skutkowało skróceniem odstępu QTc zależnie od stężenia leku. W schemacie dawkowania 200 mg, średnia różnica względem placebo obliczana metodą najmniejszych kwadratów wynosiła 13,1 ms po 2 h po podaniu [CI 90%: 17,1; 9,1 ms]. Po zwiększeniu dawki do 600 mg średnia różnica względem placebo obliczana metodą najmniejszych kwadratów wynosiła 24,6 ms po 2 h po podaniu [CI 90%: 28,7; 20,4 ms]. Konieczna jest ostrożność przy przepisywaniu izawukonazolu pacjentom przyjmującym inne produkty lecznicze, które skracają odstęp QT, takie jak rufinamid. Zwiększona aktywność aminotransferaz wątrobowych lub zapalenie wątroby. W badaniach klinicznych zgłaszano zwiększoną aktywność aminotransferaz wątrobowych. Zwiększona aktywność aminotransferaz w rzadkich przypadkach wymuszała przerwanie stosowania izawukonazolu. Należy rozważyć kontrolowanie aktywności enzymów wątrobowych gdy jest to klinicznie wskazane. Zgłaszano przypadki wystąpienia zapalenia wątroby w związku ze stosowaniem leków przeciwgrzybiczych z grupy azoli, w tym izawukonazolu. Ciężkie zaburzenia czynności wątroby. Nie prowadzono badań nad stosowaniem izawukonazolu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa C według skali Childa-Pugha). Stosowanie leku u tych pacjentów nie jest wskazane, o ile nie uzna się, że korzyści z leczenia przewyższają ryzyko. Tych pacjentów należy dokładnie monitorować, czy nie występuje u nich potencjalne, toksyczne działania leku. Jednoczesne stosowanie z innymi produktami leczniczymi. Inhibitory cytochromu CYP3A4/5. Stosowanie ketokonazolu jest przeciwwskazane. W przypadku silnego inhibitora cytochromu CYP3A4, jakim jest lopinawir i/lub rytonawir, odnotowano dwukrotne zwiększenie ekspozycji na izawukonazol. W przypadku innych silnych inhibitorów cytochromu CYP3A4/5, efekt może być mniejszy. Dostosowanie dawki izawukonazolu nie jest konieczne w przypadku jednoczesnego podawania z silnymi inhibitorami cytochromu CYP3A4/5, jednak zaleca się ostrożność, ponieważ może nastąpić zwiększenie występowania działań niepożądanych. Induktory cytochromu CYP3A4/5. Jednoczesne podawanie z łagodnymi induktorami cytochromu CYP3A4/5, jak aprepitant, prednizon i pioglitazon, może skutkować zmniejszeniem stężenia izawukonazolu w osoczu w stopniu od łagodnego do umiarkowanego; nie należy więc stosować go jednocześnie z łagodnymi induktorami cytochromu CYP3A4/5, o ile nie uzna się, że korzyści z leczenia przewyższają ryzyko (patrz ChPL). Substraty cytochromu CYP3A4/5, w tym leki immunosupresyjne Izawukonazol uznaje się za umiarkowany inhibitor cytochromu CYP3A4/5, a ekspozycja na produkty lecznicze metabolizowane z udziałem cytochromu CYP3A4 podczas jednoczesnego podania z izawukonazolem może ulec zwiększeniu. Jednoczesne stosowanie izawukonazolu z substratami cytochromu CYP3A4, takimi jak leki immunosupresyjne - takrolimus, syrolimus lub cyklosporyna, może zwiększyć ekspozycję na te leki. Podczas jednoczesnego podawania, konieczne jest odpowiednie monitorowanie stosowanego leku oraz dostosowanie dawki (patrz ChPL). Substraty cytochromu CYP2B6. Izawukonazol jest induktorem cytochromu CYP2B6. Ekspozycja ogólnoustrojowa na produkty lecznicze metabolizowane z udziałem cytochromu CYP2B6, może być zmniejszone podczas jednoczesnego ich podawania z izawukonazolem. Dlatego należy zachować ostrożność podczas podawania substratów cytochromu CYP2B6, szczególnie produktów leczniczych z wąskim indeksem terapeutycznym, takich jak cyklofosfamid, jednocześnie z izawukonazolem. Stosowanie substratu cytochromu CYP2B6 - efawirenzu, jednocześnie z izawukonazolem jest przeciwwskazane, ponieważ efawirenz jest umiarkowanym induktorem cytochromu CYP3A4/5 (patrz ChPL. Substraty glikoproteiny P Izawukonazol może zwiększać ekspozycję na produkty lecznicze, będące substratami glikoproteiny P. Konieczne jest dostosowanie dawki produktów leczniczych będących substratami glikoproteiny P, w szczególności produktów leczniczych z wąskim indeksem terapeutycznym, takich jak digoksyna, kolchicyna i eteksylen dabigatranu, podczas jednoczesnego ich podawania z izawukonazolem (patrz ChPL). Ograniczenia danych klinicznych. Dane kliniczne dotyczące stosowania izawukonazolu w leczeniu mukormykozy są ograniczone do jednego prospektywnego badania klinicznego bez grupy kontrolnej z 37 pacjentami, z potwierdzoną lub prawdopodobną mukormykozą, którym podano izawukonazol w leczeniu pierwotnym lub, gdy inne leki przeciwgrzybicze (głównie amfoterycyna B) nie były wskazane. Dla poszczególnych gatunków z rzędu Mucorales dane dotyczące skuteczności klinicznej są bardzo ograniczone, często do jednego lub dwóch pacjentów (patrz ChPL). Dane dotyczące wrażliwości były dostępne jedynie w niewielkiej części przypadków. Dane te wskazują, że stężenia izawukonazolu niezbędne do hamowania rozwoju grzyba w warunkach in vitro są bardzo zróżnicowane w zależnościod odzaju/gatunku grzyba z rzędu Mucorales i pozostają ogólnie większe od stężeń niezbędnych do hamowania wzrostu grzybów z rodzaju Aspergillus. Należy pamiętać, że nie przeprowadzono badania w celu ustalenia dawki dla pacjentów z mukormykozą, a pacjentom podano taką samą dawkę
izawukonazolu, jak w leczeniu inwazyjnej aspergilozy.InterakcjeMożliwy wpływ innych produktów leczniczych na właściwości farmakokinetyczne izawukonazolu Izawukonazol jest substratem cytochromu CYP3A4 i CYP3A5. Jednoczesne podanie produktów leczniczych, będących inhibitorami cytochromu CYP3A4 i/lub CYP3A5 może zwiększyć stężenie izawukonazolu w osoczu. Jednoczesne podanie produktów leczniczych, będących induktorami cytochromu CYP3A4 i/lub CYP3A5 może zmniejszyć stężenie izawukonazolu w osoczu. Produkty lecznicze będące inhibitorami cytochromu CYP3A4/5. Przeciwwskazane jest jednoczesne podanie izawukonazolu z silnym inhibitorem CYP3A4/5, ketokonazolem, ponieważ może się znacznie zwiększyć stężenie izawukonazolu w osoczu. W przypadku silnego inhibitora cytochromu CYP3A4, jakim jest lopinawir i/lub rytonawir, odnotowano dwukrotne zwiększenie ekspozycji na izawukonazol. W przypadku innych silnych inhibitorów cytochromu CYP3A4, takich jak klarytromycyna, indynawir i sakwinawir, skuteczność działania może być zmniejszona, zależnie od względnej mocy tych leków. Dostosowanie dawki izawukonazolu nie jest konieczne w przypadku jednoczesnego podania z silnymi inhibitorami cytochromu CYP3A4/5, jednak zaleca się ostrożność, ponieważ mogą się nasilić działania niepożądane. Dostosowanie dawki w przypadku umiarkowanych i łagodnych inhibitorów cytochromu CYP3A4/5 nie jest konieczne. Produkty lecznicze będące induktorami cytochromu CYP3A4/5. Jednoczesne podanie izawukonazolu z silnymi induktorami cytochromu CYP3A4/5, takimi jak ryfampicyna, ryfabutyna, karbamazepina, długo działające barbiturany (np. fenobarbital), fenytoina i ziele dziurawca lub umiarkowanymi induktorami cytochromu CYP3A4/5, takimi jak efawirenz, nafcylina i etrawiryna, jest przeciwwskazane, ponieważ mogą one znacznie zmniejszyć stężenia izawukonazolu w osoczu. Jednoczesne podanie z łagodnymi induktorami cytochromu CYP3A4/5, jak aprepitant, prednizon i pioglitazon, może skutkować łagodnym do umiarkowanego zmniejszeniem stężenia izawukonazolu w osoczu, nie należy więc go stosować jednocześnie z łagodnymi induktorami cytochromu CYP3A4/5, o ile nie uznaje się, że korzyści z leczenia przewyższają ryzyko. Jednoczesne podanie z rytonawirem w dużej dawce (>200 mg 2x/dobę) jest przeciwwskazane, ponieważ w dużych dawkach rytonawir może działać jako induktor cytochromu CYP3A4/5 i prowadzić do zmniejszenia stężenia izawukonazolu w osoczu. Możliwy wpływ izawukonazolu na ekspozycję na inne leki. Produkty lecznicze metabolizowane przez cytochrom CYP3A4/5. Izawukonazol jest umiarkowanym inhibitorem cytochromu CYP3A4/5; jednoczesne podanie izawukonazolu z produktami leczniczymi, będącymi substratami cytochromu CYP3A4/5 może skutkować zwiększeniem stężenia tych produktów leczniczych w osoczu. Produkty lecznicze metabolizowane przez cytochrom CYP2B6 Izawukonazol jest łagodnym induktorem cytochromu CYP2B6; jednoczesne podanie z izawukonazolem może skutkować zmniejszeniem stężenia substratów cytochromu CYP2B6 w osoczu. Produkty lecznicze transportowane przez BCRP Izawukonazol jest inhibitorem BCRP in vitro, dlatego też stężenie substratów BCRP w osoczu może ulec zwiększeniu. Zaleca się ostrożność podczas jednoczesnego podawania izawukonazolu i substratów BCRP. Produkty lecznicze wydalane przez nerki z udziałem białka transportowego. Izawukonazol jest łagodnym inhibitorem transportera kationów organicznych 2 (OCT2). Jednoczesne podanie izawukonazolu z produktami leczniczymi, będącymi substratami OCT2, może skutkować zwiększeniem ich stężenia w osoczu. Substraty glukoronozylotransferaz urydynodifosforanów (UGT). Izawukonazol jest łagodnym inhibitorem UGT. Jednoczesne podanie izawukonazolu z produktami leczniczymi, będącymi substratami UGT może skutkować łagodnym zwiększeniem stężenia tych produktów leczniczych w osoczu. Jednocześnie podawany produkt leczniczy według działania terapeutycznego. Leki przeciwdrgawkowe. Karbamazepina, fenobarbital i fenytoina (silne induktory cytochromu CYP3A4/5): stężenie izawukonazolu może ulec zmniejszeniu (indukcja cytochromu CYP3A przez karbam azepinę, fenytoinę i długo- działające barbiturany, takie jak fenobarbital). Jednoczesne podanie izawukonazolu i karbamazepiny, fenytoiny i długo działających barbituranów, takich jak fenobarbital, jest przeciwwskazane. Leki przeciwbakteryjne. Ryfampicyna (silny induktor cytochromu CYP3A4/5): Izawukonazol: AUCtau: Ż 90%; Cmax: Ż 75% (indukcja cytochromu CYP3A4/5). Jednoczesne podanie izawukonazolu i ryfampicyny jest przeciwwskazane. Ryfabutyna (silny induktor cytochromu CYP3A4/5): brak badań. Stężenie izawukonazolu może ulec znacznemu zmniejszeniu (indukcja cytochromu CYP3A4/5). Jednoczesne podanie izawukonazolu i ryfabutyny jest przeciwwskazane. Nafcylina (umiarkowany induktor cytochromu CY3A4/5): brak badań. Stężenie izawukonazolu może ulec znacznemu zmniejszeniu (indukcja cytochromu CYP3A4/5). Jednoczesne podanie izawukonazolu i nafcyliny jest przeciwwskazane. Klarytromycyna (silny inhibitor cytochromu CYP3A4/5): brak badań. Stężenie izawukonazolu może ulec zwiększeniu (hamowanie cytochromu CYP3A4/5). Dostosowanie dawki izawukonazolu nie jest konieczne; jednak zaleca się ostrożność, ponieważ może wzrosnąć częstość występowania niepożądanych reakcji na lek. Leki przeciwgrzybicze. Ketokonazol (silny inhibitor cytochromu CYP3A4/5): Izawukonazol AUCtau: 422% Cmax: 9% (hamowanie cytochromu CYP3A4/5). Jednoczesne podanie izawukonazolu i ketokonazolu jest przeciwwskazane. Leki ziołowe. Dziurawiec (silny induktor cytochromu CYP3A4/5): brak badań. Stężenie izawukonazolu może ulec znacznemu zmniejszeniu. (indukcja cytochromu CYP3A4). Jednoczesne podanie izawukonazolu i dziurawca jest przeciwwskazane. Leki immunosupresyjne. Cyklosporyna, syrolimus, takrolimus (substraty cytochromu CYP3A4/5). Cyklosporyna: AUCinf: 29%; Cmax: 6%, Sirolimus: AUCinf: 84%; Cmax: 65%. Takrolimus: AUCinf: 125%, Cmax: 42% (hamowanie CYP3A4). Dostosowanie dawki izawukonazolu nie jest konieczne. Cyklosporyna, syrolimus, takrolimus: monitorowanie stężenia w osoczu i odpowiednie dostosowanie dawki, jeśli konieczne. Mykofenolan mofetylu (MMF) (substrat UGT). Kwas mykofenolowy (MPA, aktywny metabolit): AUCinf: 35%; Cmax: Ż 11% (hamowanie cytochromu UGT). Dostosowanie dawki izawukonazolu nie jest konieczne. MMF: zaleca sie monitorowanie czy nie występuje toksyczne działanie MPA. Prednizon (substrat cytochromu CYP3A4). Prednizolon (aktywny metabolit): AUCinf: 8%; Cmax: Ż 4% (hamowanie cytochromu CYP3A4) Stężenie izawukonazolu może ulec zmniejszeniu (indukcja cytochromu CYP3A4/5). Należy unikać jednoczesnego podania, o ile nie uznaje sie, że potencjalna korzyść przewyższa ryzyko. Opioidy. Krótko działające opiaty (alfentanyl, fentanyl) (substrat cytochromu CYP3A4/5). Brak badań. Stężenie krótko działających opiatów może ulec zwiększeniu (hamowanie cytochromu CYP3A4/5). Dostosowanie dawki izawukonazolu nie jest konieczne. Krótko działające opioidy (alfentanyl, fentanyl): ścisłe monitorowanie czy nie występuje toksyczne działanie leku oraz zmniejszenie dawki, jeżeli to konieczne. Metadon (substrat CYP3A4/5, 2B6 i 2C9). S-metadon (nieaktywny izomer opiatu) AUCinf: Ż 35%; Cmax: 1% 40% zmniejszenie okresu półtrwania w fazie eliminacji R-metadon (aktywny izomer opiatu). AUCinf: Ż 10%; Cmax: 4% (indukcja cytochromu CYP2B6). Dostosowanie dawki izawukonazolu nie jest konieczne. Metadon: dostosowanie dawki nie jest konieczne. Leki przeciwnowotworowe. Alkaloidy Vinca (winkrystyna, winblastyna) (substraty glikoproteiny P): brak badań. Stężenie alkaloidów Vinca może ulec zwiększeniu (hamowanie glikoproteiny P). Dostosowanie dawki izawukonazolu nie jest konieczne. Alkaloidy Vinca: ścisłe monitorowanie czy nie występuje toksyczne działanie leku oraz zmniejszenie dawki, jeżeli to konieczne. Cyklofosfamid (substrat cytochromu CYP2B6): brak badań. Stężenie cyklofosfamidu może ulec zmniejszeniu (indukcja cytochromu CYP2B6). Dostosowanie dawki izawukonazolu nie jest konieczne. Cyklofosfamid: ścisłe monitorowanie pod kątem braku skuteczności i zwiększenie dawki, jeżeli to konieczne. Metotreksat (substrat BCRP, OAT1, OAT3). Metotreksat: AUCinf: Ż 3%; Cmax: Ż11% 7-hydroksymetabolit: AUCinf: 29%; Cmax: 15% (Mechanizm działania nieznany). Dostosowanie dawki izawukonazolu nie jest konieczne. Metotreksat: dostosowanie dawki nie jest konieczne. Inne leki przeciwnowotworowe (daunorubicyna, doksorubicyna, imatinib, irinotekan, lapatinib, mitoksantron, topotekan) (substraty BCRP): brak badań. Stężenia daunorubicyny, doksorubicyny, imatynibu, irynotekanu, lapatynibu, mitoksantronu, topotekanu mogą ulec zwiększeniu (hamowanie BCRP). Dostosowanie dawki izawukonazolu nie jest konieczne. Daunorubicyna, doksorubicyna, i matynib, irynotekan, lapatynib, mitoksantron, topotekan: ścisłe monitorowanie czy nie występuje toksyczne działanie leku oraz zmniejszenie dawki, jeżeli to konieczne. Leki o działaniu przeciwwymiotnym. Aprepitant (łagodny induktor cytochromu CYP3A4/5): brak badań. Stężenie izawukonazolu może ulec zmniejszeniu (indukcja cytochromu CYP3A4/5). Należy unikać jednoczesnego podania, o ile nie uznaje się, że potencjalna korzyść przewyższa ryzyko. Leki przeciwcukrzycowe. Metformina (substrat OCT1, OCT2 i MATE1). Metformina: AUCinf: 52%; Cmax: 23% (hamowanie OCT2). Dostosowanie dawki izawukonazolu nie jest konieczne. Metformina: może być wymagane zmniejszenie dawki. Repaglinid (substrat CYP2C8 i OATP1B1): Repaglinid: AUCinf: Ż 8%; Cmax: Ż 14%. Dostosowanie dawki izawukonazolu nie jest konieczne. Repaglinid: dostosowanie dawki nie jest konieczne. Leki przeciwzakrzepowe. Eteksylen dabigatranu (substrat glikoproteiny P). Brak badań. Stężenie eteksylenu dabigatranu może ulec zwiększeniu (hamowanie glikoproteiny P). Dostosowanie dawki i zawukonazolu nie jest konieczne. Eteksylen dabigatranu ma wąski indeks terapeutyczny i należy monitorować jego stosowanie oraz zmniejszyć dawkę, jeżeli to konieczne. Warfaryna (substrat CYP2C9): S-warfaryna AUCinf: 11%; Cmax: Ż 12%; R-warfaryna AUCinf: 20%; Cmax: Ż 7%. Dostosowanie dawki izawukonazolu nie jest konieczne. Warfaryna: dostosowanie dawki nie jest konieczne. Leki antyretrowirusowe. Lopinawir 400 mg/rytonawir 100 mg (silne inhibitory i substraty cytochromu CYP3A4/5). Lopinawir: AUCtau: Ż 27%; Cmax: Ż 23%; Cmin, ss: Ż 16%a); Rytonawir: AUCtau: Ż 31%; Cmax: Ż 33%. (Mechanizm dzia.ania nieznany) Izawukonazol: AUCtau: 96%; Cmax: 74% (hamowanie cytochromu CYP3A4/5). Dostosowanie dawki izawukonazolu nie jest konieczne; jednak zaleca się ostrożność, ponieważ może wzrosnąć częstość występowania niepożądanych reakcji na lek. Lopinawir/rytonawir: dostosowanie dawki dla lopinawiru 400 mg/rytonawiru 100 mg co 12 h nie jest konieczne, jednak konieczne jest ścisłe monitorowanie pod kątem braku skuteczności przeciwwirusowej. Rytonawir (w dawkach >200 mg co 12 h) (silny induktor cytochromu CYP3A4/5). Brak badań. Rytonawir w dużej dawce może prowadzić do znacznego zmniejszenia stężenia izawukonazolu (indukcja cytochromu CYP3A4/5). Jednoczesne podanie izawukonazolu i rytonawiru w dużej dawce (> 200 mg co 12 h) jest przeciwwskazane. Efawirenz (umiarkowany induktor cytochromu CYP3A4/5 i substrat cytochromu CYP2B6). Brak badań. Stężenie efawirenzu może ulec zmniejszeniu. (indukcja cytochromu CYP2B6). Stężenie izawukonazolu może ulec znacznemu zmniejszeniu (indukcja cytochromu CYP3A4/5). Jednoczesne podanie izawukonazolu i efawirenzu jest przeciwwskazane. Etrawiryna (umiarkowany induktor cytochromu CYP3A4/5): brak badań. Stężenie izawukonazolu może ulec znacznemu zmniejszeniu (indukcja cytochromu CYP3A4/5). Jednoczesne podanie izawukonazolu i etrawiryny jest przeciwwskazane. Indynawir (silny inhibitor i substrat cytochromu CYP3A4/5). Indynawir:b) AUCinf: Ż 36%; Cmax: Ż 52% (Mechanizm działania nieznany). Stężenie izawukonazolu może ulec zwiększeniu (hamowanie cytochromu CYP3A4/5). Dostosowanie dawki izawukonazolu nie jest konieczne; jednak zaleca się ostrożność, ponieważ mogą się nasilić reakcje niepożądane na lek. Indynawir: ścisłe monitorowanie pod kątem braku skuteczności przeciwwirusowej i zwiększenie dawki, jeżeli to konieczne. Sakwinawir (silny inhibitor cytochromu CYP3A4). Brak badań. Stężenie sakwinawiru może ulec zmniejszeniu (jak odnotowano dla lopinawiru/rytonawiru) lub zwiększeniu (hamowanie cytochromu CYP3A4). Stężenie izawukonazolu może ulec zwiększeniu (hamowanie cytochromu CYP3A4/5). Dostosowanie dawki izawukonazolu nie jest konieczne; jednak zaleca się ostrożność, ponieważ mogą się nasilić reakcje niepożądane na lek. Sakwinawir: ścisłe monitorowanie czy nie występuje toksyczne działanie leku i/lub brak skuteczności przeciwwirusowej oraz dostosowanie dawki, jeżeli to konieczne. Inne leki NNRTI (np. newirapina) (induktory i substraty cytochromu CYP3A4/5 i 2B6): brak badań. Stężenia leków NNRTI mogą ulec zmniejszeniu (indukcja cytochromu CYP2B6 przez izawukonazol) lub zwiększeniu (hamowanie cytochromu CYP3A4/5). Dostosowanie dawki izawukonazolu nie jest konieczne. NNRTI: ścisłe monitorowanie czy nie występuje toksyczne działanie produktu i/lub brak skuteczności przeciwwirusowej oraz dostosowanie dawki, jeżeli to konieczne. Leki zobojętniające. Ezomeprazol (substrat cytochromu CYP2C19 i pH żołądka ). Izawukonazol: AUCtau: 8%; Cmax: 5%. Dostosowanie dawki izawukonazolu nie jest konieczne. Ezomeprazol: dostosowanie dawki nie jest konieczne. Omeprazol (substrat cytochromu CYP2C19 i pH żołądka ). Omeprazol: AUCinf: Ż 11%; Cmax: Ż 23%. Dostosowanie dawki izawukonazolu nie jest konieczne. Omeprazol: dostosowanie dawki nie jest konieczne. Leki zmniejszające stężenie lipidów. Atorwastatyna i inne statyny (substraty cytochromu CYP3A4, np. symwastatyna, lowastatyna, rosuwastatyna) (substraty cytochromu CY3A4/5 i/lub BCRP)): Atorwastatyna: AUCinf: 37%; Cmax: 3%. Nie prowadzono badań nad innymi statynami. Stężenie statyn może ulec zwiększeniu (hamowanie cytochromu CYP3A4/5 lub BCRP). Dostosowanie dawki
izawukonazolu nie jest konieczne. Na podstawie wyników badań nad atorwastatyną, dostosowanie dawki statyn nie jest konieczne. Zalecane jest monitorowanie działań niepożądanych typowych dla statyn. Pioglitazon (łagodny induktor cytochromu CYP3A4/5): brak badań. Stężenie izawukonazolu może ulec zmniejszeniu (indukcja cytochromu CYP3A4/5). Należy unikać jednoczesnego podania, o ile nie uznaje się, że potencjalna korzyść przewyższa ryzyko. Leki przeciwarytmiczne. Digoksyna (substrat glikoproteiny P). Digoksyna: AUCinf: 25%; Cmax: 33% (hamowanie glikoproteiny P). Dostosowanie dawki izawukonazolu nie jest konieczne. Digoksyna: należy monitorować stężenie digoksyny w surowicy, będące punktem odniesienia przy dostosowaniu dawki digoksyny. Doustne środki antykoncepcyjne. Etynyloestradiol i noretyndron (substraty cytochromu CYP3A4/5). Etynyloestradiol AUCinf: 8%; Cmax: 14%; Noretyndron AUCinf: 16%; Cmax: 6%. Dostosowanie dawki izawukonazolu nie jest konieczne. Etynyloestradiol i noretyndron: dostosowanie dawki nie jest konieczne. Benzodiazepiny. Midazolam (substrat cytochromu CYP3A4/5). Midazolam w podaniu doustnym: AUCinf: 103%; Cmax: 72% (hamowanie cytochromu CYP3A4). Dostosowanie dawki
izawukonazolu nie jest konieczne. Midazolam: zalecane jest ścisłe monitorowanie oznak i objawów klinicznych oraz zmniejszenie dawki, jeżeli to konieczne. Leki stosowane w leczeniu dny moczanowej. Kolchicyna (substrat glikoproteiny P): brak badań. Stężenie kolchicyny może ulec zwiększeniu (hamowanie glikoproteiny P). Dostosowanie dawki izawukonazolu nie jest konieczne. Kolchicyna ma wąski indeks terapeutyczny i należy nadzorować jej stosowanie oraz zmniejszyć dawkę, jeżeli to konieczne. Produkty pochodzenia naturalnego. Kofeina (substrat cytochromu CYP1A2). Kofeina: AUCinf: 4%; Cmax: Ż 1%. Dostosowanie dawki izawukonazolu nie jest konieczne. Kofeina: dostosowanie dawki nie jest konieczne. Leki wspomagające zaprzestanie palenia tytoniu. Bupropion (substrat cytochromu CYP2B6). Buproprion: AUCinf: Ż 42%; Cmax: Ż 31% (indukcja cytochromu CYP2B6). Dostosowanie dawki izawukonazolu nie jest konieczne. Bupropion: zwi.kszenie dawki, jeżeli jest to konieczne. NNRTI, nienukleozydowy inhibitory odwrotnej transkryptazy; P-gp, glikoproteina P: a) % zmniejszenie średnich najmniejszych wartości, b) badania nad indynawirem prowadzono jedynie z zastosowaniem pojedynczej dawki 400 mg izawukonazolu. AUCinf = pole pod krzywą zależności stężenia leku w osoczu od czasu ekstrapolowane do nieskończoności; AUCtau = pole pod krzywą zależności stężenia leku w osoczu od czasu w odstępie 24 h w stanie stacjonarnym; Cmax = maks. stężenie w osoczu; Cmin,ss = najmniejsze stężenie w stanie stacjonarnym.Ciąża i laktacjaBrak jest danych dotyczących stosowania produktu przez kobiety w okresie ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję. Potencjalne ryzyko dla ludzi jest nieznane. Produktu nie wolno stosować w okresie ciąży, wyjątkiem są pacjentki z ciężkimi lub potencjalnie zagrażającymi życiu zakażeniami grzybiczymi, u których można zastosować izawukonazol, jeżeli oczekiwane korzyści przewyższają potencjalne ryzyko dla płodu. Kobiety w okresie rozrodczym. Stosowanie produktu nie jest zalecane w przypadku kobiet w wieku rozrodczym, które nie stosują antykoncepcji. Karmienie piersią. Na podstawie dostępnych danych farmakodynamicznych i/lub toksykologicznych dotyczących zwierząt stwierdzono przenikanie izawukonazolu i/lub jego metabolitów do mleka. Nie można wykluczyć zagrożenia dla noworodków i niemowląt. Należy zaprzestać karmienia piersią podczas stosowania produktu. Brak jest dostępnych danych dotyczących wpływu izawukonazolu na płodność człowieka. Badania na zwierzętach nie wykazały upośledzenia płodności u samców lub samic szczurów.Działania niepożądaneDo działań niepożądanych, które najczęściej skutkowały trwałym zaprzestaniem stosowania izawukonazolu należały splątanie (0,7%), ostra niewydolność nerek (0,7%), zwiększone stężenie bilirubiny we krwi (0,5%), drgawki (0,5%), duszność (0,5%), padaczka (0,5%), niewydolność oddechowa (0,5%) i wymioty (0,5%). Zaburzenia krwi i układu chłonnego: (niezbyt często) neutropenia; trombocytopenia; pancytopenia; leukopenia; anemia. Zaburzenia układu immunologicznego: (niezbyt często) nadwrażliwość. Zaburzenia metabolizmu i odżywiania: (często) hipokalemia, zmniejszenie apetytu; (niezbyt często) hipomagnezemia, hipoglikemia, hipoalbuminemia, niedożywienie. Zaburzenia psychiczne: (często) majaczenie; (niezbyt często) depresja, bezsenność. Zaburzenia układu nerwowego: (często) ból głowy; senność; (niezbyt często) drgawki, omdlenie, zawroty głowy, parestezje, encefalopatia, stan przedomdleniowy, neuropatia obwodowa, dysgeuzja. Zaburzenia ucha i błędnika: (niezbyt często) zawroty głowy. Zaburzenia serca: (niezbyt często) migotanie przedsionków, tachykardia, bradykardia, kołatanie serca, trzepotanie przedsionków, skrócenie odstępu QT na elektrokardiogramie, częstoskurcz nadkomorowy, skurcze dodatkowe komorowe, skurcze dodatkowe nadkomorowe. Zaburzenia naczyniowe: (często) zakrzepowe zapalenie żył; (niezbyt często) zapaść krążeniowa, niedociśnienie. Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia: (często) duszność, ostra niewydolność oddechowa; (niezbyt często) skurcz oskrzeli, szybki oddech, krwioplucie, krwawienie z nosa. Zaburzenia żołądka i jelit: (często) wymioty, biegunka, nudności, ból brzucha; (niezbyt często) dyspepsja, zaparcie, wzdęcie brzucha. Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych: (często) podwyższone wyniki badań biochemicznych wątroby; (niezbyt często) hepatomegalia, zapalenie wątroby. Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: (często) wysypka, świąd; (niezbyt często) wybroczyny; łysienie; wykwit polekowy, zapalenie skóry. Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej: (niezbyt często) ból pleców. Zaburzenia nerek i dróg moczowych: (często) niewydolność nerek. Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania: (często) ból w klatce piersiowej, zmęczenie; (niezbyt często) złe samopoczucie, osłabienie. Majaczenie obejmuje reakcje występujące w stanie splątania. Zwiększone wartości wyników badań biochemicznych wątroby obejmują zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej, zwiększenie aktywności aminotransferazy asparaginianowej, zwiększenie aktywności fosfatazy alkalicznej we krwi, zwiększone stężenie bilirubiny we krwi, zwiększenie aktywności dehydrogenazy mleczanowej we krwi, zwiększenie aktywności gammaglutamylotransferazy, zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych, zaburzenia czynności wątroby, hiperbilirubinemię, nieprawidłowe wyniki badań czynnościowych wątroby i zwiększenie aktywności aminotransferaz.PrzedawkowanieDo objawów zgłaszanych częściej podczas stosowania supraterapeutycznych dawek izawukonazolu (odpowiadających dawce izawukonazolu 600 mg/dobę) ocenionych w badaniu odstępu QT niż podczas stosowania dawek terapeutycznych (odpowiadających dawce izawukonazolu 200 mg/dobę) należały: ból głowy, zawroty głowy, parestezje, senność, zaburzenia skupienia uwagi, dysgeuzja, suchość w ustach, biegunka, osłabienie czucia w jamie ustnej, wymioty, uderzenia gorąca, lęk, niepokój ruchowy, kołatanie serca, tachykardia, fotofobia i ból stawów. Leczenie w przypadku przedawkowania Izawukonazolu nie można usunąć na drodze hemodializy. Nie istnieje swoiste antidotum na izawukonazol. W przypadku przedawkowania należy wdrożyć leczenie wspomagające.DziałanieIzawukonazol jest substancją czynną powstałą w wyniku doustnego lub dożylnego podania siarczanu izawukonazonium. Izawukonazol działa grzybobójczo, blokując syntezę ergosterolu, głównego składnika błon komórkowych grzyba, w wyniku hamowania enzymu zależnego od cytochromu P450, 14a- demetylazy lanosterolu odpowiadającej za przekształcenie lanosterolu w ergosterol. Skutkuje to nagromadzeniem metylowanych prekursorów steroli oraz eliminacją ergosterolu w błonach komórkowych, a tym samym osłabieniem budowy i czynności błony komórkowej grzyba. W modelach zwierzęcych aspergilozy rozsianej i płucnej, indeks farmakodynamiczny (PD) istotny dla skuteczności oblicza się, dzieląc ekspozycję na lek przez minimalne stężenie hamujące leku (ang. MIC) (AUC/MIC). Nie ustalono wyraźnego związku pomiędzy wartością MIC w warunkach in vitro a odpowiedzią kliniczną dla różnych gatunków grzybów (Aspergillus i Mucorales).Skład1 kaps. twarda zawiera 100 mg izawukonazolu (w postaci 186,3 mg siarczanu izawukonazonium). 1 fiolka zawiera 200 mg izawukonazolu (w postaci 372,6 mg siarczanu izawukonazonium).
Ciąża - trymestr 1 - Kategoria D
Ciąża - trymestr 2 - Kategoria D
Ciąża - trymestr 3 - Kategoria D
Komentarze
[ z 0]