WskazaniaProdukt leczniczy w postaci granulatu jest wskazany do stosowania w schemacie leczenia skojarzonego z iwakaftorem w leczeniu mukowiscydozy u dzieci w wieku od 2 do poniżej 6 lat, u których występuje co najmniej jedna mutacja F508del genu mukowiscydozowego przezbłonowego regulatora przewodnictwa (ang. CFTR).DawkowanieProdukt leczniczy powinien być przepisywany jedynie przez osoby należące do fachowego personelu medycznego mające doświadczenie w leczeniu mukowiscydozy. Jeżeli genotyp pacjenta nie jest znany, należy przeprowadzić genotypowanie z wykorzystaniem dokładnej i sprawdzonej metody w celu potwierdzenia obecności co najmniej jednej mutacji F508del. U wszystkich pacjentów zaleca się monitorowanie aktywności aminotransferaz (AlAT i AspAT) oraz stężenia bilirubiny całkowitej przed rozpoczęciem leczenia, co 3 m-ce w pierwszym roku leczenia, a następnie co roku. W przypadku pacjentów z chorobą wątroby lub zwiększoną aktywnością aminotransferaz w wywiadzie należy rozważyć częstsze monitorowanie. Zalecenia dotyczące dawkowania u pacjentów w wieku od 2 do poniżej 6 lat. Wiek 2 do poniżej 6 lat. Mc. 10 kg do <14 kg: dawka poranna: 1 sasz. granulatu zawierająca 60 mg iwakaftoru, 40 mg tezakaftoru i 80 mg eleksakaftoru. Dawka wieczorna: 1 sasz. granulatu zawierająca 59,5 mg iwakaftoru; mc. ł14 kg: dawka poranna: 1 sasz. granulatu zawierająca 75 mg iwakaftoru, 50 mg tezakaftoru i 100 mg eleksakaftoru. Dawka wieczorna: 1 sasz. granulatu zawierająca 75 mg iwakaftoru. Poranną i wieczorną dawkę należy przyjmować w odstępie około 12 h, z posiłkiem zawierającym tłuszcze. Pominięcie dawki. Jeśli od pominięcia dawki porannej lub wieczornej minęło nie więcej niż 6 h, pacjent powinien jak najszybciej przyjąć pominiętą dawkę i kontynuować stosowanie produktu według dotychczasowego schematu. Jeśli minęło więcej niż 6 h od: pominięcia dawki porannej, pacjent powinien jak najszybciej przyjąć pominiętą dawkę i nie powinien przyjmować dawki wieczornej. Następną zaplanowaną dawkę poranną należy przyjąć o zwykłej porze. Lub; pominięcia dawki wieczornej, pacjent nie powinien przyjmować pominiętej dawki. Następną zaplanowaną dawkę poranną należy przyjąć o zwykłej porze. Nie należy przyjmować jednocześnie dawki porannej i wieczornej. Jednoczesne stosowanie inhibitorów cytochromu CYP3A. Podczas jednoczesnego stosowania z umiarkowanymi inhibitorami CYP3A (np. flukonazol, erytromycyna, werapamil) lub silnymi inhibitorami CYP3A (np. ketokonazol, itrakonazol, pozakonazol, worykonazol, telitromycyna i klarytromycyna) dawkę należy zmniejszyć. Schemat dawkowania w przypadku jednoczesnego stosowania z umiarkowanymi i silnymi inhibitorami CYP3A. Wiek 2 lata do poniżej 6 lat o mc. 10 kg do <14 kg. Umiarkowane inhibitory CYP3A: przyjmowanie w naprzemienne dni: 1 sasz. granulatu zawierająca 60 mg iwakaftoru, 40 mg tezakaftoru i 80 mg eleksakaftoru (IVA+TEZ+ELX) w pierwszym dniu; 1 sasz. granulatu zawierająca 59,5 mg iwakaftoru (IVA) w kolejnym dniu. Nie należy przyjmować wieczornej sasz. granulatu zawierającej IVA.. Silne inhibitory CYP3A. 1 sasz. granulatu zawierająca 60 mg IVA, 40 mg TEZ i 80 mg ELX 2 razy w tyg. w odstępie około 3-4 dni. Nie należy przyjmować wieczornej sasz. granulatu zawierającej IVA. Wiek 2 lata do poniżej 6 lat o mc. ł14 kg. Umiarkowane inhibitory CYP3A. Przyjmowanie w naprzemienne dni: 1 sasz. granulatu zawierająca 75 mg iwakaftoru, 50 mg tezakaftoru i 100 mg eleksakaftoru (IVA+TEZ+ELX) w pierwszym dniu; 1 sasz. granulatu zawierająca 75 mg iwakaftoru (IVA) w kolejnym dniu. Nie należy przyjmować wieczornej sasz. granulatu zawierającej IVA. Silne inhibitory CYP3A. 1 sasz. granulatu zawierająca 75 mg IVA, 50 mg TEZ i 100 mg ELX 2 razy w tyg. w odstępie około 3-4 dni. Nie należy przyjmować wieczornej sasz. granulatu zawierającej IVA. Zaburzenia czynności wątroby. Nie zaleca się leczenia pacjentów w wieku od 2 do poniżej 6 lat z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa B w skali Childa-Pugha). U pacjentów w wieku od 2 do poniżej 6 lat z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby stosowanie produktu leczniczego należy rozważać wyłącznie w przypadku, gdy istnieje wyraźna potrzeba medyczna, a spodziewane korzyści przeważają nad ryzykiem. Jeśli zostanie podjęta decyzja o stosowaniu tego produktu leczniczego, należy go podawać z zachowaniem ostrożności w zmniejszonej dawce. Nie przeprowadzono badań u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa C w skali Childa-Pugha), należy się jednak spodziewać większej ekspozycji niż u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby. Pacjenci z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby nie powinni być leczeni produktem leczniczym. Nie jest zalecane dostosowywanie dawki u pacjentów z łagodnymi (klasa A w skali Childa-Pugha) zaburzeniami czynności wątroby. Zalecenia dotyczące stosowania u pacjentów w wieku od 2 do poniżej 6 lat z zaburzeniami czynności wątroby. Wiek 2 lata do poniżej 6 lat o mc. 10 kg do <14 kg. Łagodne (klasa A w skali Childa-Pugha): nie ma konieczności dostosowania dawki. Umiarkowane (klasa B w skali Childa-Pugha): stosowanie niezalecane. U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby leczenie należy rozważać wyłącznie w przypadku, gdy istnieje wyraźna potrzeba medyczna, a spodziewane korzyści przeważają nad ryzykiem. W przypadku stosowania produkt leczniczy należy podawać z zachowaniem ostrożności w zmniejszonej dawce, zgodnie z następującym schematem: dni 1.-3.: 1 sasz. granulatu zawierająca 60 mg IVA, 40 mg TEZ i 80 mg ELX każdego dnia; dzień 4.: brak dawki; dni 5.-6.: 1 sasz. granulatu zawierająca 60 mg IVA ,40 mg TEZ i 80 mg ELX każdego dnia; dzień 7.: brak dawki. W każdym tyg. powtarzać przedstawiony powyżej schemat dawkowania. Nie należy przyjmować wieczornej sasz. granulatu zawierającej IVA. Ciężkie (klasa C w skali Childa-Pugha): nie należy stosować. Wiek 2 lata do poniżej 6 lat o mc. ł14 kg. Łagodne (klasa A w skali Childa-Pugha): nie ma konieczności dostosowania dawki. Umiarkowane (klasa B w skali Childa-Pugha): stosowanie niezalecane. U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby leczenie należy rozważać wyłącznie w przypadku, gdy istnieje wyraźna potrzeba medyczna, a spodziewane korzyści przeważają nad ryzykiem. W przypadku stosowania produkt leczniczy należy podawać z zachowaniem ostrożności w zmniejszonej dawce, zgodnie z następującym schematem: dni 1.-3.: 1 sasz. granulatu zawierająca 75 mg IVA, 50 mg TEZ i 100 mg ELX każdego dnia; dzień 4.: brak dawki; dni 5.-6.: 1 sasz. granulatu zawierająca 75 mg IVA, 50 mg TEZ i 100 mg ELX każdego dnia; dzień 7.: brak dawki. W każdym tyg. powtarzać przedstawiony powyżej schemat dawkowania. Nie należy przyjmować wieczornej sasz. granulatu zawierającej IVA. Zaburzenia czynności nerek. Nie zaleca się dostosowania dawki u pacjentów z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek. Brak doświadczenia u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek lub ze schyłkową niewydolnością nerek. Dzieci i młodzież. Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego w skojarzeniu z iwakaftorem u dzieci w wieku poniżej 2 lat. Dane nie są dostępne.UwagiZawartość całej sasz. granulatu należy wymieszać z 1 łyżeczką (5 ml) odpowiedniego dla wieku miękkiego pokarmu lub płynu i podać całość mieszaniny. Temp. pokarmu lub płynu nie powinna przekraczać temperatury pokojowej. Każda sasz. jest przeznaczona wyłącznie do jednorazowego użycia. Wykazano, że po wymieszaniu produkt leczniczy zachowuje trwałość przez 1 h, dlatego powinien zostać spożyty w tym czasie. Przykładowymi miękkimi pokarmami lub płynami są przetarte owoce lub warzywa, jogurt, woda, mleko lub sok. Bezpośrednio przed zażyciem leku lub tuż po jego przyjęciu należy spożyć posiłek lub przekąskę zawierającą tłuszcze. Produkt leczniczy należy przyjmować z posiłkiem zawierającym tłuszcze. Przykładowe posiłki i przekąski zawierające tłuszcze to takie, które przygotowano z wykorzystaniem masła, oleju lub zawierają jajka, ser, orzechy, pełnotłuste mleko lub mięso. W trakcie leczenia produktem leczniczym należy unikać pokarmów i napojów zawierających grejpfruty.PrzeciwwskazaniaNadwrażliwość na substancje czynne lub na którąkolwiek substancję pomocniczą.Ostrzeżenia specjalne / Środki ostrożnościU pacjenta z marskością wątroby i nadciśnieniem wrotnym zgłoszono niewydolność wątroby prowadzącą do przeszczepienia narządu, gdy otrzymywał on produkt złożony zawierający skojarzenie IVA+TEZ+ELX w skojarzeniu z iwakaftorem (IVA). Należy zachować ostrożność, stosując produkt leczniczy IVA+TEZ+ELX w skojarzeniu z IVA u pacjentów z wcześniej istniejącą zaawansowaną chorobą wątroby (np. marskością, nadciśnieniem wrotnym), a leczenie należy stosować tylko wówczas, gdy spodziewane korzyści przewyższają ryzyko. W przypadku stosowania produktu leczniczego u takich pacjentów należy ich ściśle monitorować po rozpoczęciu leczenia. Przypadki zwiększonej aktywności aminotransferaz są częste u pacjentów chorych na mukowiscydozę. W badaniach klinicznych zwiększenie aktywności aminotransferaz obserwowano częściej u pacjentów leczonych produktem leczniczym IVA+TEZ+ELX w skojarzeniu z IVA niż u pacjentów przyjmujących placebo. U pacjentów przyjmujących produkt leczniczy IVA+TEZ+ELX w skojarzeniu z IVA zwiększenie to czasami wiązało się z jednoczesnym zwiększeniem stężenia bilirubiny całkowitej. Ocena aktywności aminotransferaz (aminotransferazy alaninowej [AlAT] i aminotransferazy asparaginianowej [AspAT]) oraz stężenia bilirubiny całkowitej jest zalecana u wszystkich pacjentów przed rozpoczęciem leczenia, co 3 m-ce w trakcie pierwszego roku leczenia i raz do roku w kolejnych latach. U pacjentów, u których w przeszłości wystąpiła choroba wątroby lub zwiększona aktywność aminotransferaz, należy rozważyć częstsze monitorowanie. W przypadku aktywności AlAT lub AspAT >5 × GGN [górna granica normy] bądź z aktywnością AlAT lub AspAT >3 × GGN przy stężeniu bilirubiny >2 × GGN należy przerwać podawanie produktu leczniczego i ściśle monitorować wyniki badań laboratoryjnych aż do ustąpienia tych nieprawidłowości. Po zmniejszeniu się aktywności aminotransferaz należy rozważyć korzyści i ryzyko związane ze wznowieniem leczenia. Nie zaleca się leczenia pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby. U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby stosowanie produktu leczniczego IVA+TEZ+ELX należy rozważać wyłącznie w przypadku, gdy istnieje wyraźna potrzeba medyczna, a spodziewane korzyści przeważają nad ryzykiem. Jeśli zostanie podjęta decyzja o stosowaniu tego produktu leczniczego, należy go podawać z zachowaniem ostrożności w zmniejszonej dawce. Pacjenci z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby nie powinni być leczeni produktem IVA+TEZ+ELX. U pacjentów leczonych produktem leczniczym IVA+TEZ+ELX zgłaszano depresję (w tym myśli samobójcze i próby samobójcze), zwykle występującą w ciągu trzech miesięcy od rozpoczęcia leczenia oraz u pacjentów z zaburzeniami psychicznymi w wywiadzie. W niektórych przypadkach zgłaszano poprawę objawów po zmniejszeniu dawki lub przerwaniu leczenia. Pacjentów (i ich opiekunów) należy poinformować o konieczności monitorowania, czy nie występuje obniżony nastrój, myśli samobójcze lub nietypowe zmiany w zachowaniu oraz o konieczności natychmiastowego zasięgnięcia porady lekarskiej w przypadku wystąpienia takich objawów. Brak doświadczenia u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek lub ze schyłkową niewydolnością nerek, dlatego zaleca się zachowanie ostrożności w tej populacji. Nie przeprowadzono badań produktu leczniczego IVA+TEZ+ELX w skojarzeniu z IVA u pacjentów chorych na mukowiscydozę po przebytym przeszczepie narządu. Z tego względu nie zaleca się stosowania produktu u pacjentów po przeszczepie narządu. Interakcje z często stosowanymi lekami immunosupresyjnymi. Częstość występowania epizodów wysypki była większa u kobiet niż u mężczyzn, szczególnie u kobiet stosujących hormonalne środki antykoncepcyjne. Nie można wykluczyć roli hormonalnych środków antykoncepcyjnych w występowaniu wysypki. U pacjentek stosujących hormonalne środki antykoncepcyjne, u których wystąpi wysypka, należy rozważyć przerwanie stosowania produktu leczniczego IVA+TEZ+ELX w skojarzeniu z IVA i hormonalnych środków antykoncepcyjnych. Po ustąpieniu wysypki należy rozważyć, czy wznowienie stosowania produktu leczniczego IVA+TEZ+ELX w skojarzeniu z IVA bez hormonalnych środków antykoncepcyjnych jest stosowne. Jeśli nie dojdzie do nawrotu wysypki, można rozważyć wznowienie stosowania hormonalnych środków antykoncepcyjnych. Do udziału w badaniach klinicznych dotyczących produktu leczniczego IVA+TEZ+ELX w skojarzeniu z IVA nie włączono wystarczającej liczby pacjentów w wieku co najmniej 65 lat, aby możliwe było sprawdzenie, czy odpowiedź na leczenie u tych pacjentów różni się od obserwowanej u młodszych osób dorosłych. Zalecenia dotyczące dawkowania oparto na profilu farmakokinetycznym i wiedzy uzyskanej w badaniach z zastosowaniem produktu złożonego tezakaftoru i iwakaftoru (TEZ+IVA) w skojarzeniu z iwakaftorem (IVA) oraz iwakaftoru (IVA) w monoterapii. Jednoczesne stosowanie induktorów CYP3A powoduje istotne zmniejszenie ekspozycji na IVA i oczekuje się, że powoduje ono zmniejszenie ekspozycji także na ELX i TEZ, co w rezultacie może prowadzić do zmniejszenia skuteczności produktu leczniczego IVA+TEZ+ELX i IVA. W związku z tym nie zaleca się jednoczesnego stosowania z silnymi induktorami CYP3A. Ekspozycja na ELX, TEZ i IVA zwiększa się w przypadku jednoczesnego stosowania z silnymi lub umiarkowanymi inhibitorami CYP3A. Podczas jednoczesnego stosowania silnych lub umiarkowanych inhibitorów CYP3A należy dostosować dawkę produktu leczniczego IVA+TEZ+ELX i IVA. Zgłaszano przypadki niewrodzonego zmętnienia soczewki bez wpływu na ostrość widzenia u pacjentów z grupy dzieci i młodzieży leczonych schematami zawierającymi IVA. Chociaż w niektórych przypadkach obecne były inne czynniki ryzyka (takie jak stosowanie kortykosteroidów, ekspozycja na promieniowanie), nie można wykluczyć potencjalnego ryzyka związanego z leczeniem z zastosowaniem IVA. U dzieci i młodzieży, u których rozpoczynane jest leczenie produktem leczniczym IVA+TEZ+ELX w skojarzeniu z IVA, zaleca się wykonywanie badań okulistycznych przed rozpoczęciem i w trakcie leczenia. Ten produkt leczniczy zawiera laktozę. Produkt leczniczy nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy. Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu/sasz., to znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu". Produkt leczniczy IVA+TEZ+ELX w skojarzeniu z IVA wywiera niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Zgłaszano przypadki zawrotów głowy u pacjentów otrzymujących produkt leczniczy IVA+TEZ+ELX w skojarzeniu z IVA, produkt leczniczy TEZ+ELX w skojarzeniu z IVA, a także IVA w monoterapii. Pacjentom, u których wystąpiły zawroty głowy, należy zalecić, aby nie prowadzili pojazdów i nie obsługiwali maszyn do czasu ustąpienia objawów.InterakcjeProdukty lecznicze wpływające na farmakokinetykę ELX, TEZ i/lub IVA. ELX, TEZ i IVA są substratami CYP3A (IVA jest wrażliwym substratem CYP3A). Jednoczesne stosowanie silnych induktorów CYP3A może prowadzić do zmniejszenia ekspozycji, a tym samym zmniejszenia skuteczności produktu leczniczego IVA+TEZ+ELX. Jednoczesne stosowanie IVA z ryfampicyną, silnym induktorem CYP3A, istotnie (o 89%) zmniejszało pole pod krzywą (ang. AUC) IVA. Można się również spodziewać, że ekspozycja na ELX i TEZ będzie zmniejszać się podczas jednoczesnego stosowania z silnymi induktorami CYP3A, dlatego nie zaleca się jednoczesnego stosowania z silnymi induktorami CYP3A. Przykłady silnych induktorów CYP3A: ryfampicyna, ryfabutyna, fenobarbital, karbamazepina, fenytoina i ziele dziurawca zwyczajnego (Hypericum perforatum). Jednoczesne stosowanie z itrakonazolem, silnym inhibitorem CYP3A, powodowało zwiększenie AUC ELX 2,8 razy i zwiększenie AUC TEZ 4,0-4,5 razy. Podczas jednoczesnego stosowania z itrakonazolem i ketokonazolem wartość AUC IVA zwiększyła się odpowiednio 15,6 razy i 8,5 razy. Podczas jednoczesnego stosowania silnych inhibitorów CYP3A należy zmniejszyć dawkę produktu leczniczego IVA+TEZ+ELX i IVA. Przykłady silnych inhibitorów CYP3A: ketokonazol, itrakonazol, pozakonazol i worykonazol; telitromycyna i klarytromycyna. Symulacje wskazywały, że jednoczesne podawanie z umiarkowanymi inhibitorami CYP3A - flukonazolem, erytromycyną i werapamilem - może zwiększać wartość AUC ELX i TEZ około 1,9-2,3 razy. Jednoczesne stosowanie flukonazolu spowodowało zwiększenie AUC IVA 2,9 razy. Podczas jednoczesnego stosowania umiarkowanych inhibitorów CYP3A należy zmniejszyć dawkę produktu leczniczego IVA+TEZ+ELX i IVA. Przykłady umiarkowanych inhibitorów CYP3A: flukonazol; erytromycyna. Jednoczesne stosowanie z sokiem grejpfrutowym, który zawiera jeden lub więcej składników umiarkowanie hamujących CYP3A, może zwiększać ekspozycję na ELX, TEZ i IVA. W trakcie leczenia z zastosowaniem produktu leczniczego IVA+TEZ+ELX i IVA należy unikać pokarmów lub napojów zawierających grejpfruty. W badaniach in vitro wykazano, że ELX jest substratem dla transportera wypływu glikoproteiny P (ang. P-gp) i białka oporności raka piersi (ang. BCRP), lecz nie jest substratem dla OATP1B1 ani OATP1B3. Nie należy się spodziewać istotnego wpływu jednoczesnego stosowania inhibitorów P-gp i BCRP na ekspozycję na ELX ze względu na dużą przepuszczalność charakteryzującą ten związek i małe prawdopodobieństwo wydalania w postaci niezmienionej. W badaniach in vitro wykazano, że TEZ jest substratem dla transportera wychwytu OATP1B1 (polipeptyd transportujący aniony organiczne, ang. organic anion transport polypeptide) oraz transporterów wypływu P-gp i BCRP. TEZ nie jest substratem dla OATP1B3. Nie należy się spodziewać istotnego wpływu jednocześnie podawanych inhibitorów OATP1B1, P-gp lub BCRP na ekspozycję na TEZ ze względu na dużą przepuszczalność charakteryzującą ten związek i małe prawdopodobieństwo wydalania w postaci niezmienionej. Jednakże ekspozycja na M2-TEZ (metabolit TEZ) może zwiększyć się pod wpływem inhibitorów P-gp. Z tego powodu należy zachować ostrożność podczas stosowania inhibitorów P-gp (np. cyklosporyny) z produktem leczniczym IVA+TEZ+ELX. W badaniach in vitro wykazano, że IVA nie jest substratem dla OATP1B1, OATP1B3 ani P-gp. IVA i jego metabolity są substratami BCRP w warunkach in vitro. Ze względu na dużą przepuszczalność charakteryzującą ten związek i małe prawdopodobieństwo wydalania w postaci niezmienionej nie należy się spodziewać, by jednoczesne podawanie inhibitorów BCRP zmieniało ekspozycję na IVA i M1-IVA ani by jakiekolwiek potencjalne zmiany ekspozycji na M6-IVA były klinicznie istotne. Produkty lecznicze, na których farmakokinetykę wpływają ELX, TEZ i/lub IVA. IVA może hamować CYP2C9, dlatego w czasie jednoczesnego stosowania warfaryny z produktem leczniczym IVA+TEZ+ELX i IVA zaleca się monitorowanie wartości międzynarodowego współczynnika znormalizowanego (ang. INR). Inne produkty lecznicze, których ekspozycja może się zwiększyć, to glimepiryd i glipizyd. Należy je stosować z zachowaniem ostrożności. Jednoczesne podawanie IVA lub TEZ+IVA z digoksyną, wrażliwym substratem P-gp, zwiększało AUC digoksyny 1,3 razy. Jest to zgodne z obserwowanym słabym hamowaniem aktywności P-gp przez IVA. Podawanie produktu leczniczego IVA+TEZ+ELX i IVA może zwiększać ekspozycję ogólnoustrojową na produkty lecznicze będące wrażliwymi substratami P-gp, co może prowadzić do nasilenia lub wydłużenia ich działania terapeutycznego i działań niepożądanych. W czasie jednoczesnego stosowania z digoksyną lub innymi substratami P-gp o wąskim indeksie terapeutycznym, takimi jak cyklosporyna, ewerolimus, syrolimus i takrolimus, należy zachować ostrożność i prowadzić odpowiednie monitorowanie. ELX i M23-ELX hamują wychwyt OATP1B1 i OATP1B3 w warunkach in vitro. Produkt złożony TEZ+IVA powodował zwiększenie AUC pitawastatyny, substratu OATP1B1, 1,2 razy. Jednoczesne stosowanie z produktem leczniczym IVA+TEZ+ELX w skojarzeniu z IVA może zwiększyć ekspozycję na produkty lecznicze będące substratami tych transporterów, takie jak statyny, gliburyd, nateglinid i repaglinid. W czasie jednoczesnego stosowania z substratami OATP1B1 lub OATP1B3 należy zachować ostrożność i prowadzić odpowiednie monitorowanie. Bilirubina jest substratem OATP1B1 i OATP1B3. W badaniu 445-102 obserwowano łagodne zwiększenie średniego stężenia bilirubiny całkowitej (zmiana od początku badania do 4,0 µmol/l). Wynik ten jest zgodny z hamowaniem transporterów bilirubiny OATP1B1 i OATP1B3 w warunkach in vitro przez ELX i M23-ELX. ELX i IVA są inhibitorami BCRP. Jednoczesne stosowanie produktu leczniczego IVA+TEZ+ELX i IVA może zwiększać ekspozycję na produkty lecznicze będące substratami BCRP, takie jak rozuwastatyna. W czasie jednoczesnego stosowania z substratami BCRP należy stosować odpowiednie monitorowanie. Przeprowadzono badania dotyczące stosowania produktu leczniczego IVA+TEZ+ELX w skojarzeniu z IVA razem z produktem złożonym zawierającym etynyloestradiol/lewonorgestrel i wykazano, że skojarzenie to nie wywiera klinicznie istotnego wpływu na ekspozycję na doustne środki antykoncepcyjne. Nie należy się spodziewać, by produkt leczniczy IVA+TEZ+ELX i IVA wpływały na skuteczność doustnych środków antykoncepcyjnych. Badania dotyczące interakcji przeprowadzono wyłącznie u dorosłych.Ciąża i laktacjaBrak danych lub istnieją tylko ograniczone dane (mniej niż 300 kobiet w ciąży) dotyczące stosowania ELX, TEZ lub IVA u kobiet w okresie ciąży. Badania na zwierzętach nie wykazały bezpośredniego lub pośredniego szkodliwego wpływu na reprodukcję. W celu zachowania ostrożności zaleca się unikanie stosowania produktu IVA+TEZ+ELX w okresie ciąży. Ograniczone dane wskazują, że ELX, TEZ i IVA przenikają do mleka ludzkiego. Nie można wykluczyć zagrożenia dla noworodków/dzieci. Należy podjąć decyzję, czy przerwać karmienie piersią czy przerwać podawanie produktu IVA+TEZ+ELX, biorąc pod uwagę korzyści z karmienia piersią dla dziecka i korzyści z leczenia dla matki. Brak danych dotyczących wpływu ELX, TEZ i IVA na płodność u ludzi. Przy klinicznie istotnych poziomach ekspozycji TEZ nie wpływał na wskaźniki płodności ani zdolności reprodukcyjnych samców i samic szczura. ELX i IVA wpływały na płodność u szczurów.Działania niepożądaneNajczęstszymi działaniami niepożądanymi występującymi u pacjentów w wieku co najmniej 12 lat, którzy otrzymywali produkt leczniczy IVA+TEZ+ELX w skojarzeniu z IVA, były: ból głowy (17,3%), biegunka (12,9%), zakażenie górnych dróg oddechowych (11,9%) i zwiększenie aktywności aminotransferaz (10,9%). Ciężkie działania niepożądane w postaci wysypki, które wystąpiły u pacjentów w wieku 12 lat i starszych, zgłoszono u 1,5% pacjentów leczonych produktem leczniczym IVA+TEZ+ELX w skojarzeniu z IVA. Przedstawiono działania niepożądane obserwowane w przypadku stosowania produktu leczniczego IVA+TEZ+ELX w skojarzeniu z IVA, TEZ+IVA w skojarzeniu z IVA oraz IVA w monoterapii. Zakażenia i zarażenia pasożytnicze: (bardzo często) zakażenia górnych dróg oddechowych, zapalenie nosa i gardła; (często) zapalenie błony śluzowej nosa, grypa. Zaburzenia metabolizmu i odżywiania: (często) hipoglikemia. Zaburzenia psychiczne: (nieznana) depresja. Zaburzenia układu nerwowego: (bardzo często) ból głowy, zawroty głowy. Zaburzenia ucha i błędnika: (często) ból ucha, uczucie dyskomfortu w uchu, szumy uszne, przekrwienie błony bębenkowej, zaburzenia czynności układu przedsionkowego; (niezbyt często) niedrożność ucha. Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia: (bardzo często) ból jamy ustnej i gardła, niedrożność nosa; (często) wodnisty katar, niedrożność zatok, zaczerwienienie gardła, zaburzenia oddychania; (niezbyt często) świszczący oddech. Zaburzenia żołądka i jelit: (bardzo często) biegunka, ból brzucha; (często) nudności, ból w nadbrzuszu, wzdęcia. Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych: (bardzo często) zwiększona aktywność aminotransferaz, zwiększona aktywność aminotransferazy alaninowej, zwiększona aktywność aminotransferazy asparaginianowej; (nieznana) uszkodzenie wątroby, zwiększenie stężenia bilirubiny całkowite. Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: (bardzo często) wysypka; (często) trądzik, świąd. Zaburzenia układu rozrodczego i piersi: (często) zmiana guzkowata w piersi; (niezbyt często) zapalenie piersi, ginekomastia, zaburzenia w obrębie brodawki sutkowej, ból w obrębie brodawki sutkowej. Badania diagnostyczne: (bardzo często) obecność bakterii w plwocinie, zwiększona aktywność kinazy fosfokreatynowej we krwi; (niezbyt często) zwiększone ciśnienie tętnicze, szczegóły patrz ChPL. Dane na temat bezpieczeństwa pochodzące z poniższych badań były zgodne z danymi na temat bezpieczeństwa uzyskanymi w badaniu 445-102: trwające 4 tyg., randomizowane, kontrolowane czynnym lekiem porównawczym badanie prowadzone metodą podwójnie ślepej próby u 107 pacjentów w wieku 12 lat i starszych (badanie 445-103); trwające 192 tyg., otwarte badanie bezpieczeństwa i skuteczności (badanie 445-105) z powtórnym udziałem 506 badanych z badań 445-102 i 445-103; trwające 8 tyg., randomizowane, kontrolowane czynnym lekiem porównawczym badanie prowadzone metodą podwójnie ślepej próby u 258 pacjentów w wieku 12 lat i starszych (badanie 445-104); trwające 24 tyg. otwarte badanie (badanie 445-106) z udziałem 66 pacjentów w wieku od 6 do poniżej 12 lat; trwające 24 tyg., randomizowane, kontrolowane placebo badanie (badanie 445-116) z udziałem 121 pacjentów w wieku od 6 do poniżej 12 lat; trwające 192 tyg., dwuczęściowe (część A i część B) otwarte badanie bezpieczeństwa stosowania i skuteczności (badanie 445-107) z powtórnym udziałem 64 pacjentów wieku 6 lat i starszych z badania 445-106; trwające 24 tyg., otwarte badanie (badanie 445-111) z udziałem 75 pacjentów w wieku od 2 do poniżej 6 lat. W badaniu 445-102 częstość występowania maks. wartości aktywności aminotransferaz (AlAT lub AspAT) >8, >5 lub >3 × GGN wynosiła odpowiednio 1,5%, 2,5% oraz 7,9% u pacjentów otrzymujących produkt leczniczy IVA+TEZ+ELX oraz 1,0%, 1,5% i 5,5% u pacjentów otrzymujących placebo. Częstość występowania działań niepożądanych w postaci zwiększonej aktywności aminotransferaz wynosiła 10,9% u pacjentów otrzymujących produkt leczniczy IVA+TEZ+ELX i 4,0% u pacjentów otrzymujących placebo. Podczas badań otwartych niektórzy pacjenci przerywali leczenie ze względu na zwiększoną aktywność aminotransferaz. Po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu zgłaszano przypadki przerwania leczenia z powodu zwiększonej aktywności aminotransferaz. W badaniu 445-102 częstość występowania epizodów wysypki (tj. wysypki i wysypki świądowej) wynosiła 10,9% u pacjentów otrzymujących produkt leczniczy IVA+TEZ+ELX i 6,5% u pacjentów otrzymujących placebo. Nasilenie epizodów wysypki było zasadniczo łagodne lub umiarkowane. Częstość występowania epizodów wysypki z uwzględnieniem płci pacjentów wynosiła 5,8% u mężczyzn i 16,3% u kobiet w przypadku pacjentów leczonych produktem leczniczym IVA+TEZ+ELX oraz 4,8% u mężczyzn i 8,3% u kobiet w przypadku pacjentów otrzymujących placebo. U pacjentów leczonych produktem IVA+TEZ+ELX częstość występowania wysypki wynosiła 20,5% u kobiet stosujących hormonalne środki antykoncepcyjne i 13,6% u kobiet niestosujących hormonalnych środków antykoncepcyjnych. W badaniu 445-102 częstość występowania maks. wartości aktywności kinazy fosfokreatynowej >5 × GGN wynosiła 10,4% u pacjentów otrzymujących produkt leczniczy IVA+TEZ+ELX i 5,0% u pacjentów otrzymujących placebo. Obserwowane przypadki zwiększenia aktywności kinazy fosfokreatynowej były zwykle przemijające i bezobjawowe, a wiele z nich poprzedzał wysiłek fizyczny. Żaden z pacjentów otrzymujących produkt leczniczy IVA+TEZ+ELX nie przerwał leczenia z powodu zwiększenia aktywności kinazy fosfokreatynowej. W badaniu 445-102 maks. zwiększenie, względem początku badania, średniego skurczowego i rozkurczowego ciśnienia tętniczego wynosiło odpowiednio 3,5 mmHg i 1,9 mmHg u pacjentów otrzymujących produkt leczniczy IVA+TEZ+ELX (wartości początkowe: 113 mmHg w przypadku ciśnienia skurczowego i 69 mmHg w przypadku ciśnienia rozkurczowego) oraz 0,9 mmHg i 0,5 mmHg u pacjentów otrzymujących placebo (wartości początkowe: 114 mmHg w przypadku ciśnienia skurczowego i 70 mmHg w przypadku ciśnienia rozkurczowego). Odsetek pacjentów, u których co najmniej podczas dwóch pomiarów stwierdzono wartość skurczowego ciśnienia tętniczego >140 mmHg lub rozkurczowego ciśnienia tętniczego >90 mmHg wynosił odpowiednio 5,0% i 3,0% u pacjentów otrzymujących produkt leczniczy IVA+TEZ+ELX oraz 3,5% i 3,5% u pacjentów otrzymujących placebo. Dane na temat bezpieczeństwa stosowania produktu złożonego IVA+TEZ+ELX w skojarzeniu z IVA w badaniach 102, 103, 104, 106 i 111 pochodzą z ocen prowadzonych u 228 pacjentów w wieku od 2 do poniżej 18 lat. Profil bezpieczeństwa jest zasadniczo podobny u dzieci i młodzieży oraz u dorosłych pacjentów. W badaniu 445-106 z udziałem pacjentów w wieku od 6 do poniżej 12 lat częstość występowania maksymalnych wartości aktywności aminotransferaz (AlAT lub AspAT) >8, >5 lub >3 × GGN wynosiła odpowiednio 0,0%, 1,5% oraz 10,6%. U żadnego z pacjentów leczonych skojarzeniem IVA+TEZ+ELX nie wystąpiło zwiększenie aktywności aminotransferaz >3 × GGN związane ze zwiększonym stężeniem bilirubiny całkowitej >2 × GGN ani nie przerwano leczenia z powodu zwiększenia aktywności aminotransferaz. W badaniu 445-111 z udziałem pacjentów w wieku od 2 do poniżej 6 lat częstość występowania maks. wartości aktywności aminotransferaz (AlAT lub AspAT) >8, >5 lub >3 × GGN wynosiła odpowiednio 1,3%, 2,7% oraz 8,0%. U żadnego z pacjentów leczonych skojarzeniem IVA+TEZ+ELX nie wystąpiło zwiększenie aktywności aminotransferaz >3 × GGN związane ze zwiększonym stężeniem bilirubiny całkowitej >2 × GGN ani nie przerwano leczenia z powodu zwiększenia aktywności aminotransferaz. W badaniu 445-111, u pacjentów w wieku od 2 do poniżej 6 lat, u 15 (20,0%) uczestników wystąpił co najmniej 1 epizod wysypki, u 4 (9,8%) kobiet i 11 (32,4%) mężczyzn. U 1 pacjenta wystąpiło działanie niepożądane w postaci zmętnienia soczewki. Z wyjątkiem związanych z płcią różnic w występowaniu wysypki profil bezpieczeństwa produktu leczniczego IVA+TEZ+ELX w skojarzeniu z IVA był zasadniczo podobny w poszczególnych podgrupach pacjentów, w tym analizowanych według wieku, początkowej procentowej wartości należnej natężonej objętości wydechowej pierwszosekundowej (ang. ppFEV 1 ) oraz regionów geograficznych.PrzedawkowanieNie ma swoistego antidotum w przypadku przedawkowania produktu leczniczego IVA+TEZ+ELX. W razie przedawkowania należy zastosować ogólne leczenie wspomagające, w tym monitorowanie parametrów czynności życiowych i obserwację stanu klinicznego pacjenta.DziałanieELX i TEZ to korektory CFTR, które wiążą się w różnych miejscach białka CFTR i wykazują działanie addycyjne w zakresie przetwarzania i transportu na poziomie komórkowym białka F508del-CFTR, zwiększając ilość białka CFTR dostarczanego na powierzchnię komórki w porównaniu z każdą z tych cząsteczek z osobna. IVA zwiększa prawdopodobieństwo otwarcia kanału (lub bramkowania), który tworzy białko CFTR na powierzchni komórki. Wynikiem skojarzonego działania ELX, TEZ i IVA jest zwiększenie ilości oraz nasilenie działania białka F508del-CFTR na powierzchni komórki, co prowadzi do zwiększonej aktywności białka CFTR mierzonej na podstawie transportu jonów chlorkowych za pośrednictwem białka CFTR. W odniesieniu do wariantów CFTR w drugim allelu, innych niż F508del, nie jest jasne, czy i do jakiego stopnia skojarzenie ELX+TEZ+IVA również zwiększa poziom tych zmutowanych wariantów CFTR na powierzchni komórki i zwiększa prawdopodobieństwo otwarcia kanału (lub bramkowania).Skład1 sasz. zawiera 60 mg lub 75 mg iwakaftoru, 40 mg lub 50 mg tezakaftoru i 80 mg lub 100 mg eleksakaftoru
Grejpfrut
Laktacja
Ciąża - trymestr 1 - Kategoria C
Ciąża - trymestr 2 - Kategoria C
Ciąża - trymestr 3 - Kategoria C
Upośledza !
Dziurawiec
Komentarze
[ z 0]