WskazaniaProdukt leczniczy jest wskazany w leczeniu zakażenia wirusem cytomegalii (CMV) i/lub choroby niereagującej (z opornością lub bez) na jedną lub więcej wcześniejszych terapii, w tym na gancyklowir, walgancyklowir, cydofowir lub foskarnet u dorosłych pacjentów, którzy przeszli przeszczepienie krwiotwórczych komórek macierzystych (HSCT) lub przeszczepienie narządu litego (SOT). Należy uwzględnić oficjalne wytyczne dotyczące właściwego stosowania leków przeciwwirusowych.DawkowanieStosowanie produktu powinno być rozpoczynane przez lekarza posiadającego doświadczenie w leczeniu pacjentów po przeszczepieniu narządu litego lub krwiotwórczych komórek macierzystych. Dawkowanie. Zalecana dawka produktu to 400 mg (2 tabl. 200 mg) 2x/dobę, co oznacza dawkę dobową 800 mg, przez 8 tyg. Czas trwania leczenia może wymagać indywidualnego dostosowania w oparciu o cechy kliniczne każdego pacjenta. Jednoczesne stosowanie z induktorami CYP3A. Nie zaleca się jednoczesnego podawania produktu z silnymi induktorami cytochromu P450 3A (CYP3A): ryfampicyną, ryfabutyną lub zielem dziurawca, ze względu na możliwość zmniejszenia skuteczności maribawiru. Jeśli nie można uniknąć jednoczesnego podawania produktu z innymi silnymi lub umiarkowanymi induktorami CYP3A (np. karbamazepiną, efawirenzem, fenobarbitalem i fenytoiną), dawkę należy zwiększyć do 1200 mg 2x/dobę. Pominięcie dawki. Pacjentów należy poinstruować, że w przypadku pominięcia dawki produktu, gdy termin przyjęcia kolejnej dawki przypada w ciągu najbliższych 3 h, należy opuścić pominiętą dawkę i kontynuować leczenie według normalnego harmonogramu. Pacjenci nie powinni podwajać następnej dawki ani przyjmować dawki większej niż przepisana. Pacjenci w podeszłym wieku. Nie ma konieczności modyfikacji dawki u pacjentów >65 lat. Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek. Nie jest konieczna korekta dawki produktu u pacjentów z łagodnymi, umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek. Nie badano podawania produktu pacjentom ze schyłkową niewydolnością nerek (ESRD), w tym pacjentom dializowanym. Nie przewiduje się konieczności korekty dawki u pacjentów dializowanych ze względu na silne wiązanie maribawiru z białkami osocza. Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby. Nie jest konieczna korekta dawki produktu u pacjentów z łagodnymi (klasa A w skali Child-Pugh) lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa B w skali Child-Pugh). Nie przeprowadzono badań dotyczących stosowania produktu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa C w skali Child-Pugh). Nie wiadomo, czy ekspozycja na maribawir nie wzrośnie znacząco u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby. Dlatego zaleca się ostrożność podczas podawania produktu pacjentom z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby. Dzieci i młodzież. Nie ustalono bezpieczeństwa i skuteczności produktu u pacjentów <18 lat. Dane nie są dostępne.UwagiProdukt jest przeznaczony wyłącznie do stosowania drogą doustną i może być przyjmowany niezależnie od posiłku. Tabl. powl. można przyjmować w całości, po rozkruszeniu lub jako rozkruszoną tabl. przez zgłębnik nosowo-żołądkowy lub ustno-żołądkowy.PrzeciwwskazaniaNadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą. Jednoczesne podawanie z gancyklowirem lub walgancyklowirem.Ostrzeżenia specjalne / Środki ostrożnościW trakcie leczenia produktem i po jego zakończeniu może wystąpić brak eliminacji wiremii. Nawrót wiremii w okresie po leczeniu występował zwykle w ciągu 4-8 tyg. po przerwaniu leczenia. Niektóre podstawienia w pUL97 związane z opornością na maribawir powodują oporność krzyżową na gancyklowir i walgancyklowir. Należy obserwować poziom DNA CMV i badać mutacje oporności u pacjentów, którzy nie odpowiadają na leczenie. Leczenie należy przerwać w przypadku wykrycia mutacji oporności na maribawir. Produkt nie był badany u pacjentów z zakażeniem CMV OUN. Zgodnie z danymi nieklinicznymi spodziewane przenikanie maribawiru do OUN powinno być małe w porównaniu do stężeń w osoczu. Dlatego też nie przewiduje się, aby produkt był skuteczny w leczeniu zakażeń CMV OUN (np. zapalenia opon mózgowo-rdzeniowych). Produkt może potencjalnie zwiększać stężenia leków immunosupresyjnych będących substratami cytochromu P450 (CYP)3A/P-gp o wąskim marginesie terapeutycznym (w tym takrolimusu, cyklosporyny, sirolimusu i ewerolimusu). Należy często kontrolować stężenie tych leków immunosupresyjnych w osoczu przez cały czas leczenia produktem leczniczym LIVTENCITY, zwłaszcza po rozpoczęciu i po przerwaniu stosowania produktu, a w razie potrzeby korygować dawki. Jednoczesne stosowanie produktu i niektórych produktów leczniczych może skutkować znanymi lub potencjalnie istotnymi interakcjami produktów leczniczych, a niektóre z nich mogą prowadzić do: możliwych klinicznie istotnych działań niepożądanych spowodowanych większą ekspozycją na jednocześnie stosowane produkty lecznicze; zmniejszonego efektu terapeutycznego produktu. Produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) w każdej tabl., to znaczy, że lek uznaje się za „wolny od sodu”. Produkt leczniczy nie ma wpływu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.InterakcjeMaribawir jest metabolizowany głównie przez CYP3A i oczekuje się, że produkty lecznicze, które indukują lub hamują CYP3A, wpływają na klirens maribawiru. Jednoczesne podawanie maribawiru i produktów leczniczych będących inhibitorami CYP3A może powodować zwiększenie stężenia maribawiru w osoczu. Nie ma jednak konieczności modyfikacji dawki, jeżeli maribawir jest podawany jednocześnie z inhibitorami CYP3A. Oczekuje się, że jednoczesne podawanie silnych lub umiarkowanych induktorów CYP3A (takich jak ryfampicyna, ryfabutyna, karbamazepina, fenobarbital, fenytoina, efawirenz i ziele dziurawca) znacznie obniża stężenia maribawiru w osoczu, co może doprowadzić do zmniejszenia skuteczności. W związku z tym należy rozważyć stosowanie alternatywnych produktów leczniczych bez potencjału indukcji CYP3A. Nie zaleca się jednoczesnego podawania maribawiru z silnymi induktorami cytochromu P450 3A (CYP3A) ryfampicyną, ryfabutyną lub zielem dziurawca. Jeśli nie można uniknąć jednoczesnego podawania maribawiru z innymi silnymi lub umiarkowanymi induktorami CYP3A (np. karbamazepiną, efawirenzem, fenobarbitalem i fenytoiną), dawkę maribawiru należy zwiększyć do 1200 mg 2x/dobę. Jednoczesne stosowanie maribawiru z walgancyklowirem i gancyklowirem jest przeciwwskazane. Maribawir może antagonizować przeciwwirusowe działanie gancyklowiru i walgancyklowiru poprzez hamowanie kinazy serynowo-treoninowej UL97 ludzkiego CMV, która jest niezbędna do aktywacji/fosforylacji gancyklowiru i walgancyklowiru. W stężeniach terapeutycznych nie przewiduje się istotnych klinicznie interakcji przy jednoczesnym podawaniu maribawiru z substratami CYP1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2E1, 2D6 i 3A4; UGT1A1, 1A4, 1A6, 1A9, 2B7; pompami eksportu soli żółciowych (BSEP); białkiem ekstruzji leków i toksyn (MATE)/2K; transporterami anionów organicznych (OAT)1; transporterami kationów organicznych (OCT)1 i OCT2; polipeptydem transportującym aniony organiczne (OATP)1B1 i OATP1B3 na podstawie wyników interakcji in vitro i klinicznych. Maribawir pełnił funkcję induktora enzymu CYP1A2 w warunkach in vitro. Nie ma dostępnych danych klinicznych pozwalających wykluczyć ryzyko interakcji poprzez indukcję CYP1A2 in vivo. Dlatego należy unikać jednoczesnego podawania maribawiru i produktów leczniczych, które są wrażliwymi substratami CYP1A2 o wąskim oknie terapeutycznym (np. tyzanidyna i teofilina), ze względu na ryzyko nieskuteczności substratów CYP1A2. Jednoczesne podawanie maribawiru powodowało zwiększenie stężenia takrolimusu w osoczu. W przypadku jednoczesnego podawania leków immunosupresyjnych: takrolimusu, cyklosporyny, ewerolimusu lub sirolimusu z maribawirem, należy często monitorować poziom leków immunosupresyjnych w trakcie leczenia maribawirem, zwłaszcza po rozpoczęciu i po odstawieniu maribawiru, i w razie potrzeby, po dostosowaniu dawki. Maribawir hamował aktywność transportera P-gp w warunkach in vitro w klinicznie istotnych stężeniach. W badaniu klinicznym jednoczesne podawanie maribawiru powodowało zwiększenie stężenia digoksyny w osoczu. Dlatego należy zachować ostrożność przy jednoczesnym podawaniu maribawiru i wrażliwych substratów P-gp (np. digoksyna, dabigatran). Należy obserwować stężenie digoksyny w surowicy, a w razie potrzeby może być konieczne zmniejszenie dawki digoksyny. Maribawir hamował aktywność transportera BCRP w warunkach in vitro w klinicznie istotnych stężeniach. Dlatego oczekuje się, że jednoczesne podawanie maribawiru z wrażliwymi substratami BCRP, takimi jak rozuwastatyna, zwiększy ekspozycję na nie i doprowadzi do wystąpienia działań niepożądanych. Maribawir hamuje aktywność OAT3 w warunkach in vitro, więc może wystąpić zwiększone stężenie w osoczu produktów leczniczych transportowanych przez OAT3 (np. cyprofloksacyny, imipenemu i cylastatyny). Maribawir hamuje aktywność MATE1 w warunkach in vitro. Brak dostępnych danych klinicznych informujących, czy jednoczesne podawanie maribawiru z wrażliwymi substratami MATE1 (np. metforminą) może potencjalnie prowadzić do klinicznie istotnych interakcji. Jeżeli dokonano modyfikacji dawki jednocześnie stosowanych produktów leczniczych w związku z leczeniem maribawirem, dawki należy zmodyfikować ponownie po zakończeniu leczenia maribawirem. Opisane interakcje z produktami leczniczymi podano w oparciu o badania przeprowadzone z zastosowaniem maribawiru lub stanowią one przewidywane interakcje produktów leczniczych, jakie mogą wystąpić podczas stosowania maribawiru. Interakcje z innymi produktami leczniczymi i zalecenia dotyczące dawkowania - szczegóły patrz ChPL. Badania dotyczące interakcji przeprowadzono wyłącznie u dorosłych.Ciąża i laktacjaBrak danych dotyczących stosowania maribawiru u kobiet w okresie ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję. Produkt leczniczy nie jest zalecany do stosowania w okresie ciąży oraz u kobiet w wieku rozrodczym nie stosujących skutecznej metody antykoncepcji. Nie przewiduje się, aby maribawir wpływał na stężenia w osoczu ogólnoustrojowo działających doustnych sterydowych środków antykoncepcyjnych. Nie wiadomo, czy maribawir lub jego metabolity przenikają do mleka ludzkiego. Nie można wykluczyć zagrożenia dla dziecka karmionego piersią. Podczas leczenia produktem leczniczym należy przerwać karmienie piersią. Nie przeprowadzono badań płodności u ludzi, dotyczących produktu leczniczego. Nie stwierdzono wpływu na płodność ani zdolności reprodukcyjne szczurów w połączonym badaniu dotyczącym płodności oraz rozwoju zarodka i płodu, jednak po zastosowaniu dawek ł100 mg/kg mc./dobę (które według szacunków odpowiadają <1-krotności ekspozycji u ludzi przy zalecanej dawce dla ludzi [RHD]) zaobserwowano zmniejszenie prędkości plemników poruszających się w linii prostej. W badaniach nieklinicznych na szczurach i małpach nie stwierdzono wpływu na narządy rozrodcze samców ani samic.Działania niepożądaneDziałania niepożądane zbierano podczas fazy leczenia i fazy obserwacji do 20. tyg. badania w badaniu fazy 3. Średnia ekspozycja (SD) w przypadku produktu leczniczego wynosiła 48,6 (13,82) dni, a maks. 60 dni. Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi występującymi u co najmniej 10% uczestników w grupie otrzymującej produkt leczniczy były: zaburzenia smaku (46%), nudności (21%), biegunka (19%), wymioty (14%) i zmęczenie (12%). Najczęściej zgłaszanymi ciężkimi działaniami niepożądanymi były: biegunka (2%) i nudności, zmniejszenie masy ciała, zmęczenie, zwiększenie stężenia leków immunosupresyjnych i wymioty (wszystkie objawy występują z częstością <1%). Zaburzenia układu nerwowego: (bardzo często) zaburzenia smaku; (często) ból głowy. Zaburzenia żołądka i jelit: (bardzo często) biegunka, nudności, wymioty; (często) ból w nadbrzuszu. Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania: (bardzo często) zmęczenie; (często) zmniejszenie apetytu. Badania diagnostyczne: (często) zwiększenie poziomu leków immunosupresyjnych, zmniejszenie mc., szczegóły patrz ChPL. Zaburzenia smaku (obejmujące zgłaszane preferowane terminy: brak smaku, zaburzenia smaku, osłabiony smak i zmieniony smak) wystąpiły u 46% pacjentów leczonych produktem leczniczym. Zdarzenia te rzadko prowadziły do przerwania leczenia produktem leczniczym (0,9%) i u większości pacjentów ustępowały w trakcie leczenia (37%) lub w ciągu mediany 7 dni (oszacowanie Kaplana-Meiera, 95% CI: 4-8 dni) po przerwaniu leczenia. Zwiększenie poziomu leku immunosupresyjnego (obejmujące preferowane terminy: zwiększenie poziomu leku immunosupresyjnego i zwiększenie poziomu leku) wystąpiło u 9% pacjentów leczonych produktem leczniczym. Produkt leczniczy może zwiększać stężenia leków immunosupresyjnych będących substratami CYP3A i/lub P-gp o wąskim zakresie terapeutycznym (w tym takrolimusu, cyklosporyny, sirolimusu i ewerolimusu). PrzedawkowanieW badaniu 303 u 1 pacjenta leczonego produktem leczniczym nastąpiło przypadkowe przedawkowanie pojedynczą dodatkową dawką w dniu 13. (całkowita dawka dobowa 1200 mg). Nie zgłoszono żadnych działań niepożądanych. W badaniu 20240 uczestników poddano ekspozycji na dawki 800 mg 2x/dobę, a 40 uczestników - 1200 mg 2x/dobę przez średnio około 90 dni. W badaniu 20340 uczestników poddano ekspozycji na dawki 800 mg 2x/dobę, a 39 uczestników - 1200 mg 2x/dobę przez maks. 177 dni. Nie stwierdzono żadnych znaczących różnic w profilu bezpieczeństwa w żadnym z tych badań w porównaniu z grupą otrzymującą dawkę 400 mg 2x/dobę w badaniu 303, w którym uczestnicy otrzymywali maribawir przez maks. 60 dni. Nie jest znane swoiste antidotum na maribawir. W przypadku przedawkowania zaleca się monitorowanie pacjenta pod kątem działań niepożądanych i wdrożenie odpowiedniego leczenia objawowego. Ze względu na silne wiązanie maribawiru z białkami osocza, jest mało prawdopodobne, aby w wyniku dializy nastąpiło istotne obniżenie stężenia maribawiru w osoczu.DziałanieMaribawir jest konkurencyjnym inhibitorem kinazy białkowej UL97. Inhibicja UL97 występuje w fazie replikacji wirusowego DNA, co powoduje zahamowanie kinazy serynowo-treoninowej UL97 poprzez konkurencyjne hamowanie wiązania ATP z miejscem wiązania ATP kinazy, bez wpływu na proces dojrzewania konkatemeru, znosząc działanie fosfotransferazy hamującej replikację i dojrzewanie DNA CMV, enkapsydację DNA CMV oraz wydostawanie się DNA CMV z jądra komórkowego.Skład1 tabl. zawiera 200 mg maribawiru.
Laktacja
Ciąża - trymestr 1 - Kategoria C
Ciąża - trymestr 2 - Kategoria C
Ciąża - trymestr 3 - Kategoria C
Produkt leczniczy podlega dodatkowemu monitorowaniu
Komentarze
[ z 0]