Rak jajnika to śmiertelna choroba, która jest trudna do wykrycia w swoich wczesnych stadiach, zanim guz znacząco urośnie i zacznie dawać przerzuty – u ponad 75% kobiet diagnozowanych pod kątem raka jajnika guz jest rozsiany, przez co odsetek pięcioletniego przeżycia wynosi około 30%.
Wiele badań wykazało, że zbyt wysoki wskaźnik masy ciała (BMI) jest związany z dużym ryzykiem raka jajnika oraz z krótszym czasem przeżycia. Badacze z Uniwersytetu Notre Dame i ich współpracownicy z Harper Cancer Research Institute (HCRI) zwrócili uwagę na istotny związek pomiędzy rakiem jajnika a otyłością, skupiając się w szczególności na tym jak otyłość przyczynia się do rozwoju przerzutów raka jajnika.
Operacyjne usunięcie przerzutów raka jajnika jest sporym wyzwaniem, gdyż guz rozsiewa się w jamie brzusznej w postaci wszczepów w otrzewnej. Grupa naukowców przeprowadziła złożone badania na hodowli komórkowej, przeszczepach tkanek i mysich modelach do oceny adhezji komórek raka do komórek wyściełających jamę brzuszną – tzw. komórek mezotelialnych.
"W badaniach na modelach trójwymiarowych okazało się, że tłuszcz kumuluje się w komórkach mezotelium powodując ich rozrost, co zwiększa zdolność komórek rakowych do wiązania się z nimi. Aby zbadać tę zależność, stosowaliśmy na mysich modelach dietę powodująca otyłość, w której myszy były karmione wysokotłuszczową karmą, gdzie 40% stanowił tłuszcz, a następnie porównywaliśmy je do myszy karmionych mieszankami standardowymi. Kiedy zauważono istotne różnice w masie ciała myszy w obu podgrupach wstrzykiwano komórki raka jajnika oznakowane barwnikiem fluorescencyjnym, a następnie monitorowano sposób w jaki komórki nowotworu wszczepiają się w jamę brzuszna za pomocą obrazowania in vivo. Następnie poszczególne narządy pobierano z organizmu myszy i badano pod kątem obecności i wielkości guza.”
Badacze mają nadzieję, że następne badania w tym kierunku doprowadzą do nowych odkryć w dietetyce i terapii, które spowolnią lub zahamują rozprzestrzenianie się przerzutów, a tym samym wpłyną na długoterminowe przeżycie kobiet z rakiem jajnika.
„Nasze obecne wyniki są pomocne w zrozumieniu mechanizmów, dzięki którym otyłość wpływa na rozprzestrzenianie się przerzutów. Na przykład sprawdziliśmy, że wzrost raka jajnika u otyłych myszy stymuluje syntezę lipidów i ich transport, przez co są bardziej skłonne do przyswajania i wykorzystywania energii z tłuszczu. Musimy jeszcze tylko określić miejsce do ingerencji w ten proces.”
Więcej na: news-medical.net
Komentarze
[ z 3]
Cóz, rak jajnika dotyka najczęściej starszych kobiet, które po menopauzie maja skłonność do tycia... tak więc niestety sa predysponowane do tego, by nowotwór rozwiał się bardziej agresywnie. Ale mimo wszystko warto moze poprowadzić kampanię społeczną dla starszych kobiet, aby lepeij dbały o dietę ;)
A czy czasem zależność ta nie została już udowodniona? Kojarzy mi się, iż w książce z onkologi jako ryzyko nowotworu jajnika podawany był wysoki poziom estrogenów. U osób otyłych produkcja egzogennego estrogenu poza jajnikiem przez tkankę tłuszczową jest zwiększona, a przez to ryzyko wystąpienia nowotworu piersi czy jajnika również. Chyba, że to mi się coś pomyliło i estrogen nie ma wpływu na częstość występowania nowotworów jajnika?
Zależności między stanem zapalnym a procesem nowotworowym interesują badaczy od ponad wieku. Za prekursora badań w tym zakresie można uznać Rudolfa Virchowa, który w 1863 roku odkrył, że limfocyty infiltrują tkankę nowotworową, i wysunął tezę, że przewlekły stan zapalny indukuje nowotworzenie. Współcześnie, dzięki nowym technologiom, wiemy znacznie więcej. Nadmiar tkanki tłuszczowej obserwowany w otyłości przyczynia się do wzmocnienia stanu zapalnego, co może być przyczyną częstszego występowania nowotworów u osób otyłych. Schouten i wsp., badający zależność między wartością wskaźnika masy ciała (body mass index, BMI) a ryzykiem zachorowania na raka jajnika, doszli do wniosku, iż u otyłych kobiet przed menopauzą, w odróżnieniu od kobiet po menopauzie, ryzyko to jest większe. Nieliczne badania opisują związek podwyższonego BMI z ryzykiem raka jajnika w zależności od typu histologicznego nowotworu. Wykazano korelację między wysokim BMI a zwiększonym ryzykiem inwazyjnego raka endometroidalnego i śluzowego czy jasnokomórkowego. Podobna zależność została odnotowana u pacjentek z surowiczym rakiem jajnika o niskiej złośliwości (low-grade serous ovarian cancer). Jak podają Nieman i wsp., podczas interakcji z komórkami raka adipocyty ulegają przekształceniu w adipocyty związane z rakiem (cancer-associated adipocytes) i zyskują funkcje wspierające rozwój nowotworu. Wpływają na migrację i inwazję komórek nowotworowych oraz uwalniają w procesie lipolizy kwasy tłuszczowe, które są następnie używane do produkcji energii przez komórki nowotworowe. Oprócz zwiększonego ryzyka zachorowania na nowotwór złośliwy otyłość wiąże się także z większą agresywnością rozwijającego się nowotworu. Dzieje się tak z powodu ingerencji substancji wydzielanych przez tkankę tłuszczową w procesy proliferacji komórek oraz w ścieżki sygnałowe przerzutowania nowotworu. Znaczącą rolę w kontrolowaniu tych procesów odgrywają insulinopodobne czynniki wzrostu (insulin-like growth factor, IGF) i substancje z nimi związane. Współistniejąca z otyłością insulinooporność powoduje wzrost wątrobowej syntezy IGF(13). Zarówno IGF-1, jak i IGF-2 są syntetyzowane również w komórkach raka jajnika. Wykazano, że cząsteczki te stymulują proliferację komórek, angiogenezę i inwazyjność. Natomiast białka wiążące IGF (insulin-like growth factor-binding protein, IGFBP), zmniejszając liczbę biologicznie aktywnych cząsteczek IGF, hamują te efekty. Częstsze występowanie nowotworów u osób otyłych doprowadziło do powstania hipotezy adipokinowej. Adipokiny, czyli aktywne biologicznie substancje wytwarzane i wydzielane przez tkankę tłuszczową, wykazują działanie autokrynne, parakrynne i endokrynne, stymulując na wiele sposobów proces nowotworzenia. Jedną z najlepiej poznanych adipokin jest leptyna, która bierze udział w regulacji apetytu i metabolizmu, a także działa pobudzająco na funkcje makrofagów. Jej stężenie wzrasta w miejscu zapalenia po stymulacji IL-1β. Coraz więcej danych wskazuje, że w dużym stopniu przyczynia się to do rozwoju raka jajnika. W 2006 roku grupa badaczy wykazała ekspresję zarówno leptyny, jak i jej receptora w prawie wszystkich (z wyjątkiem śluzowego) typach nowotworów jajnika. Dodanie leptyny do hodowli komórek nowotworowych wyizolowanych z jajnika pobudzało ich wzrost. Inną adipokiną, wydzielaną głównie przez wisceralną tkankę tłuszczową, jest rezystyna. Liczne eksperymenty dostarczają dowodów na jej udział w indukcji procesu zapalnego. Stężenie rezystyny znacząco wzrasta w surowicy chorych z przewlekłymi procesami zapalnymi, które indukują kancerogenezę raka jajnika. Niestety wciąż istnieje zbyt mało danych, by bezpośrednio powiązać rezystynę z tą chorobą. Stosunkowo słabo poznaną adipokiną jest wisfatyna. Dotychczas nie udało się bezpośrednio powiązać jej z kancerogenezą w narządach rodnych, istnieją natomiast doniesienia o jej udziale w patogenezie raka gruczołu krokowego(20) i nowotworów przewodu pokarmowego. Zwiększoną ekspresję wisfatyny wykazują komórki wyjątkowo oporne na chemioterapię. Dowiedziono, że wisfatyna działa antyapoptotycznie. W neutrofilach zmniejsza aktywność kaspazy 3, a w monocytach aktywuje wewnątrzkomórkowy szlak sygnałowy kinaz – PI3K/Akt. Szlak ten kontroluje też syntezę metaloproteinaz macierzy pozakomórkowej i czynnika wzrostu śródbłonka naczyń (vascular endothelial growth factor, VEGF), uczestniczących w procesach angiogenezy. Obecność wisfatyny zapewnia więc komórkom nowotworowym zdolność do przerzutowania i oporność na chemioterapię. Ponadto wisfatyna, jak wykazały badania eksperymentalne na komórkach miocytów mysich, indukuje stres oksydacyjny poprzez aktywację szlaku sygnałowego NF-κB i syntezę wolnych rodników tlenowych. Dodatkowo wzmaga stan zapalny przez stymulację monocytów do syntezy licznych cytokin (IL-1β, IL-6 i TNF-α) oraz zwiększa ekspresję cząsteczek kostymulujących. Adiponektyna to substancja, której stężenie w surowicy maleje wraz ze wzrostem masy ciała. Wykazuje ona działanie przeciwzapalne, zmniejsza bowiem aktywność proliferacyjną mielomonocytów, zapobiega adhezji monocytów do śródbłonka i hamuje syntezę cząsteczek adhezyjnych, takich jak ICAM-1 (intercellular adhesion molecule 1) czy VCAM-1 (vascular cell adhesion molecule 1). Niedobór adiponektyny u osób otyłych ułatwia powstawanie przewlekłego stanu zapalnego, co może mieć związek z rozwojem nowotworów, w tym raka jajnika. Białko C-reaktywne (C-reactive protein, CRP) jest ściśle związane z zapaleniem i należy do jego głównych wykładników diagnostycznych. Od niedawna bada się funkcjonowanie CRP jako adipokiny. Białko to jest produkowane zarówno w preadipocytach, jak i w dojrzałych komórkach tkanki tłuszczowej. Dowiedziono, że jego stężenie koreluje z poziomem adiponektyny, również produkowanej przez tę tkankę. Oznaczenia stężenia białka C-reaktywnego w konfrontacji z danymi klinicznymi prowadzono głównie u chorych na raka jelita grubego i odbytnicy. Wykazano, iż zwiększone stężenie CRP pozostaje w ścisłej zależności z obniżonym odsetkiem limfocytów we krwi obwodowej. Może to świadczyć o osłabionej odpowiedzi układu odpornościowego wobec rozwijającego się nowotworu. Przemawiają za tym statystyki, zgodnie z którymi odsetek dwuletnich przeżyć po operacji raka jelita grubego jest znacznie większy u pacjentów z wyjściowo niskim poziomem CRP w porównaniu z osobami z poziomem podwyższonym (odpowiednio 90% i 47%). CRP może więc być wykorzystywane w klasyfikacji chorych do zabiegu operacyjnego. Stwierdzono, że wysoki poziom CRP zwiększa ryzyko rozwoju raka jajnika szczególnie u kobiet z nadwagą i otyłością. Aby zwiększyć wiarygodność oznaczeń CRP, postanowiono oznaczać jednocześnie poziom albuminy w surowicy. Zależność między poziomem albuminy a CPR pozwoliła stworzyć Glasgow Prognostic Score. Prognostyczną wartość tego wskaźnika udowodniono w przypadku wielu nowotworów, także raka jajnika. Inną substancją wytwarzaną przez tkankę tłuszczową jest interleukina 6, cytokina, której nadmiar – obserwowany w otyłości – może się przyczyniać do rozwoju szeregu nowotworów. Warto dodać, że IL-6 jest często produkowana przez sam nowotwór. Powoduje to przewagę odpowiedzi typu Th2 nad Th1, korelującą ze stopniem zaawansowania choroby. IL-6 wykazuje właściwości antyapoptotyczne, co udowodniono m.in. w komórkach raka stercza, raka nerki czy szpiczaka mnogiego. IL-6 pobudza również wytwarzanie czynników proangiogennych, w tym VEGF, który stymuluje proces angiogenezy i uaktywnia liczne metaloproteinazy biorące udział w przerzutowaniu, umożliwiając dalszy rozwój choroby. Ponadto IL-6 wykazuje właściwości immunosupresyjne, m.in. hamuje rozwój dojrzałych komórek dendrytycznych z ich prekursorów. Obecnie prowadzone są badania nad wykorzystaniem tej cytokiny jako czynnika rokowniczego. Zwiększone stężenie IL-6 w surowicy wykazano u chorych na raka płuca, jelita grubego, nerki, piersi, a także jajnika. Oprócz wymienionych substancji adipocyty wytwarzają też czynnik martwicy nowotworu α (tumor necrosis factor α, TNF-α). W warunkach fizjologicznych reguluje on wytwarzanie cytokin przez komórki układu immunologicznego, pobudza fagocytozę i migrację neutrofili, a nawet może przyczyniać się do śmierci komórek nowotworowych wykazujących ekspresję odpowiedniego receptora. W przypadku nadmiernej produkcji TNF-α dochodzi do rozwoju przewlekłego zapalenia, ten zaś indukuje proces nowotworzenia. W zaawansowanych stadiach choroby nowotworowej TNF-α przyczynia się do kacheksji i stałej przewagi procesów katabolicznych. Wśród nowotworów jajnika zdarzają się raki wytwarzające TNF-α – istnieje pogląd, zgodnie z którym ma to na celu autokrynne pobudzanie ich wzrostu. W komórkach wyizolowanych z guza stwierdzono upośledzenie wewnątrzkomórkowych szlaków apoptozy i w konsekwencji zmianę efektów działania TNF. Białko angiopoetynopodobne 2 należy do większej rodziny substancji o podobnej budowie, ale nieco różnych właściwościach. Wszystkie cytokiny z grupy angiopoetynopodobnych biorą udział w angiogenezie. Cząsteczka ANGPTL2 odpowiada za wywołanie miejscowego stanu zapalnego. Obie te funkcje stwarzają korzystne warunki do rozwoju nowotworu i mogą być przyczyną częstszej zachorowalności na raka jajnika w populacji otyłych kobiet(. Należy podkreślić, że wyniki badań analizujących zależność między podwyższonym BMI a przeżyciem pacjentek z rakiem jajnika są rozbieżne. W metaanalizie przedstawiającej wyniki 14 badań Protani i wsp. wykazali, iż przeżycie otyłych chorych (BMI ≥30 kg/m2 ) z rakiem jajnika było o 15–20% niższe w porównaniu z kobietami o prawidłowym BMI. Wyniki przedstawionych badań nie różniły się w zależności od momentu pomiaru BMI (przed diagnozą, po jej postawieniu, w trakcie chemioterapii). Co interesujące, w najnowszych badaniach Zhang i wsp. wykazali istotnie krótszy okres przeżycia bez choroby u pacjentek z większą masą okołonerkowej tkanki tłuszczowej (perirenal fat, PRF), natomiast podobnie jak inni autorzy nie odnotowali zależności między 5-letnim okresem przeżycia bez choroby a wartością BMI. Ponadto Zhang i wsp. stwierdzili krótszy czas przeżycia bez choroby u kobiet otyłych z wyższym stopniem zaawansowania klinicznego raka jajnika (stopień FIGO powyżej II). Inni autorzy podają, że podwyższona wartość BMI w trakcie leczenia zwiększa przeżycie pacjentek, co jest określane jako paradoks otyłości. Badania oceniające związek otyłości z zachorowaniem na raka jajnika przynoszą niejednoznaczne wyniki i wymagają kontynuacji. Należy podkreślić, że na różnych etapach choroby obserwuje się zmiany w zakresie wagi pacjentek – spadek masy ciała spowodowany kacheksją czy wzrost wywołany gromadzeniem płynu otrzewnowego bądź wzrostem guza. Podobne zmiany obserwuje się w trakcie chemioterapii. Ważnymi czynnikami, które powinny zostać uwzględnione w kolejnych badaniach, wydają się moment wykonania pomiaru BMI oraz ujednolicona wartość graniczna tego wskaźnika, stanowiąca kryterium włączenia pacjentek do grupy badanej. Nie mniej istotnymi czynnikami mogą się okazać typ histologiczny nowotworu i stopień zróżnicowania histologicznego. (K.Kwiatkowska, A.Pawłowska i wsp.)