Naukowcy zidentyfikowali nową mutację genetyczną, która zmienia funkcję kriopiryny i prowadzi do trwającego przez całe życie okresowego zapalenia rogówki, czyli przezroczystego okna ludzkiego oka. Pacjenci, którzy noszą tę mutację, również mają zmętnienia rogówki, które utrudniają widzenie.

Przełomowe badanie rozszerzające spektrum okresowych zespołów zależnych od kriopiryny zostało opublikowane w "American Journal of Ophthalmology".

"W 1964 r. doktor Olavi Valle, fiński okulista, zgłosił przypadek rodziny, w której kilku członków miało ten sam problem: ich oko było podrażnione przez kilka dni kilka razy w roku i doznawali niewyraźnego widzenia przez kilka tygodni po każdym ataku", powiedział Tero T. Kivelä, profesor okulistyki i dyrektor Helsińskiego Szpitala Okulistycznego oraz starszy członek zespołu, który dokonał odkrycia. "Ataki zaczynają się, kiedy pacjenci są nastolatkami i trwają do wieku średniego, a następnie u tych pacjentów rozwijają się trwałe zmętnienia rogówki".

Dr Valle nazwał chorobę keratitis fugax hereditaria, a tłumacząc z łaciny jest to przejściowe wrodzone zapalenie rogówki. Ponad dwie dekady później pojawiła się druga fińska rodzina i stwierdzono, że zapalenie wpływa głównie na śródbłonek rogówki, warstwę komórek pokrywającą tylną część rogówki. Ta obserwacja pozwoliła na identyfikacje choroby jako keratoendotheliitis - zapalenie śródbłonka rogówki.

"Dzięki odkryciu dokonanemu przez doktora Valle'a każdego roku diagnozujemy nowych pacjentów z keratoendotheliitis fugax hereditaria w Helsińskim Szpitalu Okulistycznym" - powiedział dr Joni A. Turunen, kierownik projektu zespołu badawczego, który odkrył mutację. "Nie jest to rzadka choroba i zawsze byliśmy zaintrygowani tym, co ją powoduje, dlatego zdecydowaliśmy się użyć kolejnej generacji do rozwiązania tego problemu".

Czwarty okresowy zespół zależny od kriopiryny

Dr Turunen włączył do badania trzydziestu pacjentów z siedmiu rodzin i czterech dodatkowych, którzy wydawali się chorować, ale nie mogli wymienić żadnego chorego krewnego. Po pierwszym sekwencjonowaniu regionów kodujących białka wszystkich chromosomów od dziesięciu pacjentów, odkrył on, że wszystkie mają identyczną mutację punktową w domenie wiążącej nukleotyd, rodzinę powtórzeń bogatą w leucynę, gen zawierający domenę Pyrin 3 (NLRP3), który koduje kriopirynę.

"Wiadomo, że mutacje kriopiryny powodują rzadkie okresowe zespoły autozapalne, czyli choroby, w których białe krwinki ludzkiego organizmu zostają aktywowane bez żadnego zewnętrznego bodźca" - powiedział Kivelä. "U niektórych pacjentów z wcześniej znanymi objawami związanymi z kriopiryną obserwowano zmętnienie rogówki, w związku z czym przekonaliśmy się, że to mutacja, którą odkryliśmy, była przyczyną tych chorób".

Zespół następnie potwierdził przez bezpośrednie sekwencjonowanie, że ta sama mutacja była obecna u wszystkich innych dotkniętych członków rodziny i nieobecna u tych, którzy mieli zdrowe oczy.

Keratoendotheliitis fugax hereditaria jest czwartym okresowym zespołem zależnym od kriopiryny. Pozostałe trzy - rodzinna zimna pokrzywka, zespół Muckle-Wellsa i przewlekły niemowlęcy zespół neurologiczno-skórno-stawowy (znany również jako noworodkowa choroba wieloukladowa) - wpływają na wiele narządów i mogą znacząco osłabić organizm. Podobnie jak w przypadku keratoendotheliitis fugax hereditaria, pojawiają się one w dzieciństwie, ale ich cechami charakterystycznymi są epizodyczne gorączki, wysypki skórne i stany zapalne stawów, przewodu pokarmowego oraz układu nerwowego, a nie podrażnienie oczu.

"Intrygujące jest to, że pomimo względnie niewielkiego odkrycia w tych zespołach, mimo to zgłaszano, że pacjenci wykazują oznaki zapalne w oczach, a u niektórych rozwinęły się podobne zmętnienia rogówki, jak obserwujemy u naszych pacjentów z keratoendotheliitis fugax hereditaria" - powiedział Turunen. "Uważamy, że mutacja, która leży u podstaw keratoendotheliitis fugax hereditaria, jest łagodniejszą postacią spektrum, w którym tylko oko jest na tyle nadwrażliwe, aby stać się symptomatyczne, lub błędna aktywacja kriopiryny jest całkowicie ograniczona do oka."

Nawet jedna na 20 000 osób rasy kaukaskiej może być predysponowana do rozwoju tego zespołu

Jak dotąd, keratoendotheliitis fugax hereditaria była zgłaszana tylko z Finlandii.

"Teraz, kiedy gen został zidentyfikowany, mamy powody, by sądzić, że choroba jest bardziej rozpowszechniona." Bazy danych Exome pokazują, że nosiciele tej mutacji występują również w innych populacjach o europejskim pochodzeniu, z częstotliwością porównywalną z tą u Finów ", powiedziała Anna-Elina Lehesjoki, profesor w Instytucie Genetyki Folkhälsan i starszy genetyk w zespole, który dokonał odkrycia.

"Częstotliwość występowania nosicieli w bazie danych ExAC sugeruje, że nawet jedna na 20 000 osób rasy kaukaskiej może być predysponowana do wystąpienia objawów zapalenia śródbłonka rogówki."

W przeciwieństwie do tego, nie odnotowano żadnych nosicieli mutacji w populacjach afrykańskich, azjatyckich i latynoamerykańskich, zgodnie z danymi z ExAC, przeglądarki Exome Aggregation Consortium z siedzibą w Board Institute w Cambridge, w stanie Massachusetts.

"Ponieważ objawy keratoendotheliitis fugax hereditaria są krótkotrwałe i niespecyficzne, historia rodzin rzadko jest zgłaszana przez naszych pacjentów, a także mało prawdopodobne, aby byli oni pytani o to przez okulistów, nieświadomych jej istnienia, tak jak i prawie wszyscy okuliści poza Finlandią", powiedział Turunen.

"Oczekujemy, że pacjenci zaczną pojawiać się teraz częściej, gdy diagnoza może zostać postawiona na drodze testów genetycznych, a my byliśmy tylko szczęściarzami, którzy zostali poinformowani wcześnie o istnieniu tej intrygującej chorobie rogówki, dzięki wnikliwym obserwacjom dr Valle. "

W chwili obecnej nie jest znane żadne specyficzne leczenie keratoendotheliitis fugax hereditaria. Inne, zależne od kriopiryny okresowe zespoły odpowiadały na leki skierowane przeciwko interleukinie 1 beta, pośredniczącej w dalszych etapach kaskady kriopiryny.

Źródło: sciencedaily.com